[发明专利]阿伐那非的制备方法

权利要求书

1.一种合成阿伐那非的方法，所述制备方法为下列方法之一：

方法一：

5-尿嘧啶羧酸酯(X)经卤代反应生成2,4-二卤代-5-嘧啶羧酸酯(XI)；

化合物XI与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应，生成2-卤代-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-5-嘧啶羧酸酯(XII)，其可以进行分离纯化，也可不分离直接用于下一步；

化合物XII与L-脯氨醇(VI)进行进一步取代生成化合物VII，

化合物VII与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐发生氨解反应得到阿伐那非(I)；或者，

化合物VII先水解得到酸(VIII)，再与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐进行酰胺化反应得到阿伐那非(I)，

合成路线如反应式2所示：

反应式2：

其中，

R选自C1～C6的直链或支链烷基，优选C1～C4的直链或支链烷基，最优选甲基、乙基或叔丁基；

X选自卤素，优选为氯或溴；

方法二：

5-尿嘧啶羧酸(XIII)与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐进行酰胺化反应或者5-尿嘧啶羧酸酯(X)与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐进行氨解反应得到化合物XIV；

化合物XIV经卤代反应得到卤代物XV；

卤代物XV与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应生成化合物XVI；

化合物XVI与L-脯氨醇(VI)进行取代反应得到阿伐那非(I)，

合成路线如反应式3所示：

反应式3：

其中，

R选自C1～C6的直链或支链烷基，优选C1～C4的直链或支链烷基，最优选甲基、乙基或叔丁基；

X选自卤素，优选为氯或溴；

方法三：

5-尿嘧啶羧酸(XIII)经卤代和羧酸活化反应生成化合物XVII；

化合物XVII与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐进行氨解反应生成化合物XV；

化合物XV与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐进一步取代生成化合物XVI；

化合物XVI与L-脯氨醇(VI)进行取代反应得到阿伐那非(I)，

合成路线如反应式4所示：

反应式4：

其中，X选自卤素，优选为氯或溴。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述取代反应在碱存在下进行，其中，所述碱可以选自无机碱、有机碱和其组合；优选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、钠氢和其组合；所述有机碱选自醇钠、醇钾、丁基锂、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合；更优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合；所述取代反应的反应溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂和其他溶剂；优选地，所述芳烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯和其组合；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环和其组合；所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和其组合；所述其他溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、乙酸乙酯和其组合；优选地，所述取代反应的反应温度为-30℃～300℃，更优选-10℃～150℃；优选地，所述取代反应的反应时间为1～12小时。