[发明专利]阿伐那非的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及阿伐那非(avanafil)(其为一种PDE5抑制剂，即5型磷酸二酯酶抑制剂)的制备方法，还涉及制备过程中提供的新化合物。

背景技术

阿伐那非(avanafil)是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍(ED)的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，于2012年4月27日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。该药具有与其他PDE-5抑制剂相同的作用机制，但具有独特的药动学与药效学特性，其优势在于口服吸收更快，许多ED患者在使用本品后0.5小时内即能成功进行性生活，等效或优于目前市场上的其他PDE-5抑制剂，如西地那非(商品名:伟哥)、伐地那非(商品名:艾力达)、他达拉非(商品名:西力士)等，伟哥和艾力达服用后的起效时间约为30分钟，西力士为2小时，因此，阿伐那非的速效优势会令它更受ED患者的青睐。而阿伐那非的高选择性则致使其副作用较其他同类产品更少，其背痛和视听障碍等发生率较低。

国际专利申请WO2001019802A1中公开的阿伐那非合成路线是3-氯-4-甲氧基苄胺(II)与4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(III)发生亲核取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(IV)，然后将化合物IV用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯(V)，将化合物V与L-脯氨醇即(S)-2-羟甲基吡咯烷(VI)发生取代反应得到化合物VII，化合物VII水解后与2-嘧啶乙胺(IX)进行酰胺化反应得到阿伐那非，合成路线如反应式1所示：

反应式1：

该路线中，原料4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(III)的价格比较昂贵，用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(IV)时易产生难除的杂质，且4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯(V)与L-脯氨醇(VI)的反应收率过低。

由于上述制备方法存在成本高，收率低，杂质多且不易分离等缺点，因此有必要寻找一条经济、实用、环保、稳定、合理可行的新路线，以提高工艺稳定性，降低成本、提高产品质量。

发明内容

针对上述不足之处，本发明的一个目的是提供一种新的制备阿伐那非的方法，该方法利用价廉易得的原料和试剂，能够以较低成本合成出满足临床需求的阿伐那非，并且操作简便、反应条件温和、收率高、成本低、对环境友好、适合工业化大规模生产阿伐那非。

本发明的另一目的是提供在上述制备方法中涉及的新的化合物。

为了实现上述目的，本发明提供了以5-尿嘧啶羧酸或其酯为原料合成阿伐那非的方法，所述制备方法为下列方法之一：

方法一：

5-尿嘧啶羧酸酯(X)经卤代反应生成2,4-二卤代-5-嘧啶羧酸酯(XI)；

化合物XI与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应，生成2-卤代-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-5-嘧啶羧酸酯(XII)，其可以进行分离纯化，也可不分离直接用于下一步；

化合物XII与L-脯氨醇(VI)进行进一步取代生成化合物VII，

化合物VII与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐发生氨解反应得到阿伐那非(I)；或者，

化合物VII先水解得到酸(VIII)，再与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐进行酰胺化反应得到阿伐那非(I)，

合成路线如反应式2所示：

反应式2：

其中，

R选自C1～C6的直链或支链烷基，优选C1～C4的直链或支链烷基，最优选甲基、乙基或叔丁基；

X选自卤素，优选为氯或溴；

方法二

5-尿嘧啶羧酸(XIII)与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐进行酰胺化反应或者5-尿嘧啶羧酸酯(X)与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐进行氨解反应得到化合物XIV；

化合物XIV经卤代反应得到卤代物XV；

卤代物XV与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应生成化合物XVI；

化合物XVI与L-脯氨醇(VI)进行取代反应得到阿伐那非(I)，