[发明专利]依匹斯汀的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种组胺H₁受体拮抗剂的合成方法，尤其涉及依匹斯汀的合成方法，属于依匹斯汀的有机合成领域。

背景技术

依匹斯汀的化学名为3-氨基-9，13b-二氢-1H-二苯并[c，f]-咪唑并[l，5-a]氮杂，是一种口服抗组胺药。用于治疗支气管哮喘、过敏性皮炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、普通牛皮癣。依匹斯汀是有效作用于周围的无镇静作用的组胺H₁受体拮抗剂之一。此外，依匹斯汀还有很强的抗PAF和抗LT活性，这些活性可能增强抗过敏活性。对由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有很强的抑制作用，而对由其他化学介质引起的支气管收缩没有抑制作用。

目前公开的专利和文献资料报道的依匹斯汀的合成方法主要有以下几种：

日本发明专利(JP4-346988)公布了一种依匹斯汀的化学合成方法，其合成路线图见图1。该方法以6-(氯甲基)-11Η-二苯并[b，e]氮杂经取代反应生成6-[N-邻苯二甲酰亚胺基-甲基]-1lH-二苯并[b，e]氮杂，再经过钯炭加氢、水合肼肼解、溴化氰环合三步反应合成依匹斯汀。该方法步骤繁琐，还原须在酸性、钯炭氢化高压釜中进行，设备要求高，并且在反应过程中会用到有毒物质水合肼。

1970年J.Am.Chem.Soc.杂志(J.Am.Chem.Soc.1970，Vol.13，P35)公布了一种制备依匹斯汀的合成方法，该方法以6-氯-1lH-二苯并[b，e]氮杂来制备依匹斯汀，其合成路线图见图2。该方法需要用到剧毒的氰化物以及贵重的四氢铝锂还原，因此，不适合进行工业化生产。

2007年国内有专利(CN 101130544A)报道由6-氯甲基-1lH-二苯并[b，e]氮杂直接氨化反应生成6-氨甲基-11H-二苯并[b，e]氮杂，然后再经还原反应生成6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂，最后经过溴化氰环合生成依匹斯汀。其合成路线图见图3。该方法在还原过程中使用了金属硼氢化物，在生产上比较可行，但使用氨气进行氨化在生产上不易操作，不容易定量，并且后处理操作比较繁琐，不利于工业化生产。

2011年国内另有文献(现代药物与临床，第26卷，第5期，P378-380)报道以6-氰基-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂为起始原料，经硼氢化钠还原，转化为富马酸盐进行精制，得6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂，再经溴化氰环合得3-氨基-9，13b-二氢-1H-二苯并[b，e]氮杂氢溴酸盐，将其用氢氧化钠转化为依匹斯汀。其合成路线图见图4。此路线虽然避免了使用金属氰化物和氨化试剂，但反应收率仍不高，不适合工业化生产。

中国专利(CN 103012408A)报道了一种依匹斯汀的合成方法，该方法由6-氯甲基-1lH-二苯并[b，e]氮杂叠氮化钠反应生成6-叠氮甲基-11H-二苯并[b，e]氮杂，然后再经还原反应生成6-氨甲基-6，11-二氢-5H-二苯并[b，e]氮杂，最后经过溴化氰环合生成依匹斯汀。其合成路线图见图5。此路线虽然避免了使用金属氰化物和氨化试剂，但用到了叠氮化钠，遇明火、高温、震动、撞击、摩擦,有引起燃烧爆炸危险，不利工业化生产。

因此，研制一种安全、生产条件温和、工艺简单、成本低且有利工业化生产的依匹斯汀新合成方法对于进行工业化生产具有重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种安全、工艺简单、条件温和、产品纯度高、收率高、成本低、有利工业化规模生产的依匹斯汀的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

一种依匹斯汀的合成方法，包括以下步骤：

(1)将式Ⅰ所示的化合物和乌洛托品(六亚甲基四胺，分子式:C₆H₁₂N₄)在有机溶剂进行回流反应，得到式Ⅱ所示的化合物：

其中，X为卤原子，优选为Cl或Br；

(2)将式Ⅱ所示的化合物溶于有机溶剂中，加入酸进行酸水解反应，得到式Ⅲ所示的化合物；

(3)将式Ⅲ所示的化合物和还原剂在有机溶剂中进行还原反应得到式Ⅳ所示的化合物；

(4)将式Ⅳ所示的化合物和溴化氰在有机溶剂中进行环合反应，得到依匹斯汀。

本发明通过优化实验发现，采用下述的反应条件或参数，能够不同程度的提升依匹斯汀的收率或合成效率：