[发明专利]一种苯并咪唑化合物的水合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯并咪唑化合物的水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物制备治疗非糜烂性胃食管反流引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎药物中的应用。

背景技术

右兰索拉唑是由日本武田公司研发并上市的用于治疗胃食管反流的药物。该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，又被称为右旋兰索拉唑，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。

右兰索拉唑，其化学名为(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑，结构式如式(I)所示:

右兰索拉唑有多种晶型，如PCT申请WO 2000078745，WO 2009113696,WO 2009088857，WO 2010039885或中国专利申请CN 201110243031等公开了众多不同的晶型。但上述的晶型各有其缺点如稳定性差，溶解度低，杂质多等，为了得到更有效的晶型，本发明对右兰索拉唑的结晶行为进行进一步研究，发现了右兰索拉唑新的水合物。

发明内容

发明概述

本发明第一方面提供一种(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物，其结构如式(II)所示(以下称右兰索拉唑四水合物)，

本发明第二方面提供一种制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物的方法。

本发明第三方面提供一种包含(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物的药物组合物。

本发明第四方面提供(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]苯并咪唑四水合物在制造治疗胃溃炀、非糜烂性胃食管反流引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎等药物中的应用。

术语定义

术语“晶型”是指因分子内或分子间键合方式不同，致使分子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。

术语“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含有一种或多种其它晶型，其晶型纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，除此主要晶型，还可以混合少量的其它晶型，其他晶型的重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01。

术语“基本上不含有一种或多种其它晶型”是指其它晶型的含量在总重量中百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。

术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中强度最高峰的强度为100％时，其它峰的强度与强度最高的峰的强度的比值。

在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。

当指图谱和/或图中数据的术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。

所述晶型的X-射线粉末衍射图谱的2theta(2θ)或衍射峰的量度可以有实验误差，而且在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是大约+/-1个单位，大约+/-0.8个单位，大约+/-0.5个单位，大约+/-0.3个单位或大约+/-0.1个单位，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。

所述晶型的热重量分析(TGA)曲线可以有实验误差，在一台机器和另一台机器之间或者一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5wt％，或小于等于4wt％，或小于等于3wt％，或小于等于2wt％，因此所述通过TGA曲线计算失去水分重量的数值不能视为绝对的。

术语“室温”是指温度在大约18℃至大约30℃，或大约20℃至24℃，或大约20℃。