[发明专利]一种尿酸调节剂的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及降低尿酸水平的硫代-1,2,4-三唑衍生物的盐及其新晶型。

背景技术

尿酸是黄嘌呤氧化的产物，尿酸代谢病症包括(但不限于)红细胞增多症、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱施-奈恩综合症(Lesch-Nyhan syndrome)、凯利-塞米勒综合症(Kelley-Seegmiller syndrome)、肾脏疾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿路结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病或结节病。

中国专利申请CN 200910205213报道了用于调节血液尿酸水平的化合物、含有其的调配物和其使用方法，其中抗痛风药物Lesinurad,化学名称2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸，其化学结构式如式(I)所示(以下称式(I)化合物)：

专利申请CN 201080070621.7公开了用于治疗或预防受试者中的高尿酸血症或痛风的2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐的结构式如式(IV)所示化合物：

其中，M是Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺。

发明内容

发明概述

本发明第一方面提供一种式(I)化合物的纯化方法，其包括：

1)低纯度的式(I)化合物与式(III)所示化合物的有机胺反应，形成式(II)所示化合物：

和

2)式(II)所示化合物在一定条件下游离出式(III)所示化合物的有机胺制得高纯度的式(I)所示化合物；其中，所述R¹和R²各自独立地为烷基、环烷基或芳基，在一些实施例中，所述R¹和R²为环烷基。

本发明第二方面提供一种由式(II)所示化合物制备式(I)所示化合物2-[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸及其药学上可接受的盐的方法，式(I)所示化合物其药学上可接受的盐的结构式如(IV)所示：

其中，M是Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺。

本发明第三方面提供一种式(II)所示化合物2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸有机胺盐(以下称式(II)所示化合物)：

所述R¹和R²各自独立的为烷基、环烷基或芳基，在一些实施例中，所述R¹和R²为环烷基。

在一些实施例中，所述式(II)所示化合物为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸二环己胺盐，其化学结构式如式(IIa)所示：

本发明第四方面提供一种固体形态的式(IIa)所示化合物，

本发明第五方面提供一种制备式(IIa)所示化合物的固体形态的方法，其包括：用良溶剂溶解式(IIa)所示化合物，冷却析出晶体。

术语定义

术语“晶型”是指物质的质点(分子、原子、离子)因键合方式不同，致使物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间作有规律的周期性重复排列所形成的物质。

术语“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含有一种或多种其它晶型，其晶型纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，除此主要晶型，还可以混合少量的其它晶型，其它晶型的重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

术语“基本上不含有一种或多种其它晶型”是指其它晶型的含量在总重量中百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。