[发明专利]一种维拉佐酮中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体的制备方法，具体涉及一种抗抑郁症药物盐酸维拉佐酮中间体的制备方法。

背景技术

抑郁症(Depression)是躁狂抑郁症的一种发作形式，以情感低落、思维迟缓、以及言语动作减少、迟缓为典型症状。抑郁症严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，约15％的抑郁症患者死于自杀。世界卫生组织、世界银行和哈佛大学的一项联合研究表明，抑郁症已经成为中国疾病负担的第二大病因。

盐酸维拉佐酮，化学名为5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-1-哌嗪基]-2-苯并呋喃甲酰胺盐酸盐，是由美国Trovis Pharma LLC公司和默克公司共同研制的、用于治疗成人重度抑郁症的新药，其化学结构如下所示。

盐酸维拉佐酮是第一个吲哚烷基胺类抗抑郁药，具有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂双重作用。维拉佐酮在中枢神经系统通过选择性抑制5-羟色胺再摄取，使5-羟色胺能活性增加：对位于突触前膜的5-HT1A受体能发挥5-羟色胺神经元的抑制性调节作用，选择性部分激动5-HT1A受体，可阻止因突触间隙5-羟色胺增加而产生5-HT1A自身受体的激活，从而阻止负反馈的发生，使突触后5-羟色胺能神经传递增加，增强药物的5-羟色胺再摄取作用。临床试验数据表明，盐酸维拉佐酮具有起效快、疗效优、耐受性好、不良反应小等的特点，因此，上市后一直受各大医药企业的关注，其中维拉佐酮及其中间体的合成是其研究的热点。

专利CN94116585.X公开了两种盐酸维拉佐酮的方法。方法一以5-氰基吲哚为起始原料，在异丁基氯化铝催化下，与4-氯丁酰氯进行傅-克酰基化反应，得3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲氰，再经异丁基氯化铝活化，然后采用硼氢化钠选择性还原酮羰基为亚甲基，得到中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈，该中间体与5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酸进行缩合反应，得5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸，再在2-氯-1-甲基吡啶鎓甲磺酸和氨气的作用下，将2位羧酸转化为酰胺，得维拉佐酮，最后与盐酸成盐得到目标产物。该方法的傅-克酰基化反应和还原反应均采用了路易斯酸异及丁基氯化铝为催化剂，该试剂难于购买及制备，而且其化学性质不稳定，在空气中极易燃，需采用管道式输送，对反应设备要求高。此外，该方法还需要采用吡啶鎓化合物进行酰化反应，不适应产业化生产。方法二以5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯为起始原料，以雷尼镍作为催化剂进行氢化反应，得到5-氨基苯并呋喃类化合物，再与双(2-氯乙基)胺环合，生成5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酸乙酯，加入二碳酸二叔丁酯进行氨基保护，得到5-[4-(叔丁氧羰基)]哌嗪苯并呋喃-2-甲酸乙酯，加入甲酰胺和醇钠进行酰胺化反应，脱去保护基，得5-哌嗪苯并呋喃-2-甲酰胺后，与3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈反应，得到维拉佐酮，最后成盐，得到目标产物。该方法反应步骤多，收率低，合成成本高。

文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2004，14(10)：2681-2684报道的方法以2-羟基-4-氨基苯甲酸为起始原料，与2-环己酮甲酸乙酯反应，再经过冰醋酸催化重排、酯基水解、脱羧、酯化、还原、酰胺化、磺酰化以及脱甲磺酰基等反应，得到维拉佐酮，最后成盐，得到目标产物。该方法反应路线长，总收率低，不利于工业化生产。

专利CN200680013816以5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺为原料，在三(二亚苄基丙酮)合二钯和三叔丁基膦的催化下与3-[4-(1-哌嗪基)丁基]-5-氰基吲哚直接进行偶联反应，得到维拉佐酮，再成盐，得到目标产物。该方法所用的钯类和丁基膦类催化剂价格昂贵。