[发明专利]一种5-羟色胺再摄取抑制剂的肠溶缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种5-羟色胺再摄取抑制剂的 肠溶缓释片及其制备方法。

背景技术

抑郁症已被世界卫生组织列为21世纪重大疾病及卫生教育预防的 重点工作，这个因情绪障碍而引起诸多心理、生理现象的抑郁症，已成 为新世纪困扰世人的一种精神性疾病。2005年，我国的抑郁症患者已超 过2600万，有62.9％的患者在出现抑郁症状后从未就医。在我国的自 杀和自杀未遂的人群中抑郁症患者占了50％～70％。卫生部发布的资料 显示，与精神疾病和行为障碍相关的疾病负担占全部疾病负担的20％， 在我国疾病总负担中排名首位。

(-)-反式-4-(4-氟苯基)-3-{[(3',4'-亚甲二氧基)苯氧基]甲基}-哌啶，又 名帕罗西汀(paroxetine)，是一种高效选择性的5-羟色胺(5-HT)再 摄取抑制剂(Selectiveserotoninreceptorinhibitors,SSRI)，通过选择 性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取，增加突触间隙处的5-HT 的有效浓度，从而激活患者的精神运动，提高情绪，并起到镇静抗焦虑 的作用。它能有效地缓解抑郁、焦虑、失眠症状和动作行为的阻滞，且 不良反应小，耐受性好，对各类抑郁症，包括伴有焦虑、恐惧的抑郁症 等的疗效更佳。

帕罗西汀结构式如下：

其盐酸盐半水合物分子式为C₁₉H₂₀FNO₃·HCl·1/2H₂O，分子量： 374.8(自由基形式329.4)，是一种白色或类白色结晶性粉末，无臭、 味微苦。

盐酸帕罗西汀普通片胃肠道副反应发生率较高(胃肠道副反应发生 率约为25％)，患者在服药后产生恶心、呕吐等副作用，原因与普通片 剂在胃部和小肠上段局部浓度较高有关。十二指肠粘膜上富含5-HT₃受 体，盐酸帕罗西汀可能引起十二指肠外周神经突触内5-HT的增加，激 动5-HT₃受体，从而启动5-HT在神经通路中的传导，引发了恶心。缓 释片可有效延缓药物的释放速度，平稳血药浓度，降低药物在胃肠中的 浓度，从而减少药物对胃肠道的刺激，提高患者顺应性。肠溶片在胃中 不崩解，不会对胃粘膜造成刺激，在一定程度上避免服药引起的不良反 应。

盐酸帕罗西汀肠溶缓释片(商品名为PaxilCR)由英国葛兰素史克 制药公司研发制造，于1999年2月经美国FDA批准上市，用于治疗各 种类型的抑郁症。US5422123公开了帕罗西汀控释片，该片剂为几何形 双层结构，一层为不含活性成分的溶蚀性阻滞层，另一层为亲水基质的 含药层，此设计在大约4～5小时的间期内可控制帕罗西汀的溶解速率， 肠衣膜延缓了药物释放的启动，直到片剂离开胃以后才启动药物释放， 在体内也可达到控制药物释放速率的作用，使患者有更稳定的血浆药物 浓度，更好的疗效和耐受性。

双层片由于各层处方组成和质量不同，水化后聚合物有不同的形变， 对药物释放的影响不仅仅和其中聚合物的黏度有关，另外由于双层片药 物的形态变化较大，其体内体外的相关性可能较为复杂，需要进行充分 研究和考察，其整个开发制造过程成本较高、工序较为复杂，对设备要 求较高。因此，有必要开发一种工艺简单、易于操作、条件可控，同时 质量达到一致，能够满足临床需求，解决疾病负担的盐酸帕罗西汀肠溶 缓释片及其制备方法，这对产业化具有重要意义。

发明内容

本发明的第一方面提供了一种5-羟色胺再摄取抑制剂肠溶缓释片， 包括片芯和肠溶衣，其中，片芯为单层片，由活性成分5-羟色胺再摄取 抑制剂和药学上可接受的辅料制成。

本发明中，所述的5-羟色胺再摄取抑制剂优选为盐酸帕罗西汀或半 水合盐酸帕罗西汀。

本发明中，所述的药学上可接受的辅料优选包括缓释剂、填充剂、 粘合剂、助流剂、润滑剂等。所述的片芯，每mol5-羟色胺再摄取抑制 剂优选的辅料的用量为：

缓释剂1000～1300g，优选为1100～1200g，例如1150g、1200g、 1180g、1125g、1075g或1050g；

填充剂1000～1300g，优选为1100～1200g，例如1110g、1145g、 1150g、1190g、1195g或1140g；