[发明专利]一种4-(4-氟苯基)-5-烷氧基羰基-6-异丙基-3;4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的制备方法

说明书

本发明公开一种4‑(4‑氟苯基)‑5‑烷氧基羰基‑6‑异丙基‑3,4‑二氢嘧啶‑2(1H)‑酮的制备方法，包括：将异丁酰乙酸酯、对氟苯甲醛和尿素溶于有机溶剂中，加入浓硫酸，回流反应，反应结束后冷却至室温，过滤得到产物。该方法成本低、收率高，后处理简单且易于操作，过滤后的母液直接用于下批次反应，整个流程不排出任何废弃物，对环境友好。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀中间体的制备方法，特别是一种4-(4-氟苯基)-5-烷氧基羰基-6-异丙基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐(胆固醇的前体)的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官，它增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低了VLDL和LDL微粒的总数。瑞舒伐他汀适用于高脂血症和高胆固醇血症。

瑞舒伐他汀首先是由日本盐野义公司开发，后来由阿斯利康研发上市，用于无心脏病临床表现但具有潜在心血管疾病风险的患者，以减少心肌梗塞、中风和进行冠状动脉血管再造的风险。该药于2003年3月首先在新西兰上市，接着在2003年9月获得美国FDA的批准。上市的为瑞舒伐他汀钙，商品名为“Crestor”。其结构如下所示：

目前，关于瑞舒伐他汀的制备已经有了很多的专利报道。例如，EP0521471B1中公开了一种瑞舒伐他汀的制备方法，制备流程如下所示：

WO00049014A中公开了一种瑞舒伐他汀的制备方法，反应式如下所示：

WO2008065410A1中公开了一种瑞舒伐他汀的制备方法，如下所示：

从上述合成瑞舒伐他汀的方法可以看出，是合成瑞舒伐他汀的关键中间体。

文献Organic Process Research&Development 2010,14,441-458和WO2009157014A2中公开了该关键中间体的制备方法，过程如下所示：

可以看到，制备式II中间体化合物首先需要合成式III所示的中间体。式III化合物是合成式II化合物的重要中间体，进而也是合成瑞舒伐他汀的重要中间体。然而研究表明，式III一类中间体化合物的现有制备技术存在很大不足，严重制约了整体合成路线的进程。典型地，在上述两份文献公开的方法中，制备式III中间体时采用的条件为：在0.1当量的氯化亚铜和0.1当量的浓硫酸存在下，反应物在甲醇中回流反应1-2天，然后将反应液冷却后结晶得到产物。该方法反应时间较长，并且反应结束后氯化亚铜的废弃物难以处理，对环境污染严重，不利于工业化大规模生产的进行。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种4-(4-氟苯基)-5-烷氧基羰基-6-异丙基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的制备方法。该方法在现有技术的基础上，通过对工艺条件的优化，能够使反应试剂重复利用，没有废酸、废弃溶剂等废弃物的排放，对环境友好，符合绿色无污染化学的要求，更加适合大规模的工业化生产。

一种如通式I所示的4-(4-氟苯基)-5-烷氧基羰基-6-异丙基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的制备方法，包括：将异丁酰乙酸酯、对氟苯甲醛和尿素溶于有机溶剂中，加入浓硫酸，回流反应，反应结束后冷却至室温，过滤得到式I化合物，滤液收集后直接用于下批次反应；