[发明专利]活化素-ACTRII拮抗剂及在提高红细胞水平中的用途

说明书

本申请为分案申请，原申请的申请日为2007年12月18日，申请号为200780051416.4(PCT/US2007/025868)，发明名称为“活化素-ACTRII拮抗剂及在提高红细胞水平中的用途”。

相关申请

本申请要求于2006年12月18日提交的美国临时专利申请60/875,682的权益，该申请全文在此引入作为参考。

背景技术

成熟的红细胞(或红血球)负责脊椎动物循环系统中的氧的运输。红细胞携带高浓度的血红蛋白，血红蛋白是一种蛋白，其在相对高的氧分压(pO₂)下在肺中与氧结合，并将氧传递至具有相对较低pO₂的身体部分。

成熟的红细胞可在称为红细胞生成的过程中由多能性造血干细胞生成。在出生后的个体中，红细胞生成主要在骨髓和脾的红髓中进行。各种信号转导途径的协同作用控制细胞增殖、分化、存活和死亡的平衡。在正常条件下，红细胞以可维持体内恒定的红细胞量的速率生成，且在响应各种刺激(包括上升或下降的氧张力或组织需求)中可提高或减少其生成。红细胞生成的过程开始于谱系定向前体细胞，并通过一系列的不同前体细胞类型进行。网织红细胞红细胞生成的最终阶段出现为网织红细胞释放进入血流，并失去它们的线粒体和核糖体，同时呈现成熟红细胞的形态。在血液中网织红细胞水平的上升或者网织红细胞：红细胞比例的上升标志着红细胞生成速率的上升。

促红细胞生成素(Epo)被广泛认为是出生后脊椎动物中最重要的红细胞生成阳性调节剂。Epo可响应减少的组织氧张力(低氧)和低红细胞水平或低血红蛋白水平来调节补偿性红细胞生成。在人体内，上升的Epo水平可通过刺激骨髓和脾中红系祖细胞的生成而促进红细胞的形成。在小鼠中，Epo主要增加脾中的红细胞生成。

医师们采用了各种形式的重组Epo来增加各种临床环境中的红细胞水平，特别针对贫血的治疗。贫血是一种具有较宽定义的病症，其特征在于血液中的血红蛋白或红细胞低于正常水平。在部分案例中，贫血是由红细胞的生成或存活的原发性疾病所引起的。更常见情况下，贫血继发于其它系统的疾病(Weatherall & Provan(2000)Lancet 355，1169-1175)。贫血可由红细胞生成速率下降或破坏速率上升所导致，或者由因出血引起的红细胞丢失所导致。贫血可由多种疾病引起，所述疾病包括，例如，慢性肾功能衰竭、骨髓增生异常综合征、类风湿关节炎以及骨髓移植。

以Epo进行治疗通常可导致健康人在一周以上的期间内约1-3g/dL的血红蛋白上升。当施用至贫血个体时，该治疗方案通常可提供血红蛋白和红细胞水平的大量上升，并使得生活质量改善和存活时间延长。Epo并非一律有效，许多个体甚至在高剂量下仍然不显疗效(Horl等人(2000)Nephrol Dial Transplant 15，43-50)。超过50％以上的癌症患者对Epo的响应不足，大约10％的末期肾病患者具有低响应性(Glaspy等人(1997)J Clin Oncol 15，1218-1234；Demetri等人(1998)J Clin Oncol 16，3412-3425)，以及不到10％的骨髓增生异常综合征患者能够顺利响应(Estey(2003)Curr Opin Hematol 10，60-67)。许多因素，包括炎症、铁和维生素缺乏、透析不充分、铝毒性以及甲状旁腺功能亢进可导致较差的治疗应答，对Epo耐受的分子机制仍然不清楚。

因此，本公开的一个目标是提供增加患者红细胞水平的替代性组合物和方法。

发明综述