[发明专利]一种大环内酯类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物化学技术领域，涉及一种大环内酯类化合物的制备方法，更确切的说涉及OP-1118的制备方法。

背景技术

非达霉素（fidaxomicin），又名非达米星，由Optimer公司研制开发，是通过游动放线菌发酵产生的一种具有18元环结构的大环内酯类抗生素，属于窄谱型抗菌药物，对革兰氏阳性需氧及厌氧菌具有优良的抗菌作用，主要通过抑制细菌的RNA聚合酶而产生迅速的抗难治性梭状芽孢杆菌感染（CDI）作用，其治疗CDI优于现有的万古霉素。非达霉素临床上主要用于治疗艰难梭菌感染引起的疾病，其具有产生抗性的倾向低，抗生素后效应持久、交叉耐药性低和不良反应少等优点。非达霉素的结构如式（I）所示：

本申请中所述大环内酯类化合物OP-1118为非达霉素的主要活性代谢产物，是去丁酰化的非达霉素，可参考文献Babakhani等（Babakhani FK, et al. Narrow spectrμm activity and low fecal binding of OPT -80 and its major hydrolysis metabolite (OP-1118) : proceeding of the 47th interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy [C]. Antimicrob Agents Chemother, 2007）。比较非达霉素和OP-1118对肠内共生定植菌及艰难梭菌的抗菌活性，发现 OP-1118 具有与其前体药物非达霉素相似的抗菌谱，但其MIC值为非达霉素的4-16倍。OP-1118的结构如式（II）所示：

                  （II）

目前的研究中，关于对OP-1118进行的研究，均集中在其抗菌活性研究领域，而关于OP-1118的制备方法，鲜有人对其进行深入的探讨和研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度OP-1118的制备方法，该方法工艺流程短、产品质量可控，适于工业化生产应用。

为实现本发明目的，本发明提供了一种OP-1118的制备方法，该方法包括以下步骤：

a、将非达霉素在碱性溶液条件下反应，得到反应产物；

b、将步骤a所得反应产物溶解于有机溶剂，得到上样液；

c、将上样液于C18中压层析柱中进行层析，洗脱液浓缩、结晶、干燥，得到纯度≥98.5%的大环内酯类化合物OP-1118。

进一步的步骤a所述碱性溶液为NaOH水溶液，浓度为0.05~0.20 mol/L。

进一步的步骤a所述反应的反应时间为12~48小时，反应条件为10~30℃，非达霉素与NaOH水溶液的质量体积比为1g/10ml，在上述条件下，非达霉素反应完全，且副产物较少。

进一步的步骤b所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈中的任意一种，反应产物与有机溶剂的质量体积比为1 g/5ml至 1 g/3ml。

进一步的步骤c所述C18中压层析柱中十八烷基硅烷键合硅胶填料（Octadecylsilyl，简称ODS）的粒径为30μm，用量为反应产物质量的50~100倍，在上述条件下，分离效果良好。

进一步的步骤c所述层析中洗脱溶剂为甲醇、乙醇、乙腈中任意一种与有机酸水的混合液，有机酸为三氟乙酸或乙酸，有机酸与水的体积比为1：5000至5：10000。

进一步的步骤c所述浓缩是层析液在30~50℃下减压浓缩，所述结晶是向浓缩后得到的固体中加入结晶溶剂，所述结晶溶剂是庚烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、甲醇、水中任意一种或几种的混合液，反应产物与结晶溶剂的质量体积比为1g/15ml至 1g/5ml，结晶温度为2~10℃，结晶时间为10~28小时，所述干燥，是将结晶产物置于30~50℃，真空度≥0.08MPa条件下，真空干燥4~8h。