[发明专利]单去甲氧基姜黄素水溶性衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及新药研发技术领域，具体涉及一类新型的单去甲氧基姜黄素水溶性衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

姜黄素（Curcumin）是从植物姜黄根中提取分离得到的一种酚类色素成份，它有着广泛的药理活性，主要包括抗炎，抗氧化，抗衰老，抗感染，降血脂，抗动脉粥样硬化及抗肿瘤等多种药理活性。姜黄素溶于甲醇、乙醇、丙二醇；微溶于水。具有抗癌谱广，毒副作用小等优点，但因其水溶性不好，中性及碱性条件下不稳定，生物利用度低等缺点严重影响其临床应用。

同时存在于姜黄根中的还有姜黄素的两个类似物：单去甲氧基姜黄素及双去甲氧基姜黄素，它们与姜黄素一样有着广泛而显著的生物活性，但对这两个类似物因其在姜黄素根中的含量远低于姜黄素，而没有得到充分的研究。有文献研究报道，单去甲氧基姜黄素衍生物能够很好地保持姜黄素的抗癌活性（Ｍolecules, 2011, 16, 1888-1900）。然而单去甲氧基姜黄素与姜黄素一样存在着水溶性差、结构不稳定，生物利用度低，活性不够优异的缺点，导致它们在医药领域中的应用受到了极大的限制。

对姜黄素的水溶性改造主要包括在酚羟基上引入氨基酸、糖，聚乙二醇等，或者是在芳环上引入胺基烷氧基侧链等，这样一方面可以增加姜黄素衍生物的水溶性，同时也可以改善其活性和生物利用度。

而本发明主要是针对单去甲氧基姜黄素做一些改造以改善其抗肿瘤活性，同时也增加单去甲氧基姜黄素的稳定性，增加它的水溶性。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种具有抗肿瘤作用的含羧基侧链的单去甲氧基衍生物，本发明的另一个目的是提供一种合成上述具有抗肿瘤作用的羧酸衍生物并制备其药学上可以接受的盐。本发明的再一个目的是给出其在抗肿瘤活性方面的应用。

本发明的上述目的是通过以下的技术方案来实现的：

具有抗肿瘤作用的单去甲氧基姜黄素羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，其结构如通式Ｉ所示：

式中R¹和R²可以相同或者不同，任意选自以下的基团：

COCHR³(CH₂)_nCOOR⁴、CHR³(CH₂)_nCOOR⁴；

R³是氢或者是任意选用的1-6个碳原子的低级烷基，是线性的或者是支化的；

N为0-6的整数；

R⁴为氢或者是可成盐的金属阳离子。

本发明中所述的药学上可接受的盐是指羧酸与无机碱形成的盐，如Li、Na、 K、 Mg、Ca等。

上述各种基团优选的化合物如下：

n优选0, 1, 2, 3, 4；

R³优选为氢；

R⁴优选为Na, K。

上述各种基团进一步优选的化合物如下：

1-（4－（2－羧基乙酰氧基））－苯基－7－（7－（2－羧基乙酰氧基））－3－甲氧基苯基－1，6庚二烯－3，5－二酮；

1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮;

1－（（4－（3－羧基丁酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基丁酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮;

1－（（4－（3－羧基戊酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基戊酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮;

1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基）））－3－甲氧基苯基－1，6庚二烯－3，5－二酮二钠盐;

1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基）））－3－甲氧基苯基－1，6庚二烯－3，5－二酮二钾盐;

1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（4－羟基－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮;

1－（（4－（3－羧基丁酰氧基））－苯基）－7－（4－羟基－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮;

1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（4－羟基－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮二钠盐;