[发明专利]一种1;5-二取代四唑化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种1,5‑二取代四唑化合物的制备方法。具体方法是由简单制备得到的丙炔酰胺为原料，在N‑碘代丁二酰亚胺(NIS)，叠氮三甲基硅烷(TMSN₃)和水的条件下，发生分子内的氧原子转移反应得到1,5‑二取代四唑化合物。丙炔酰胺可以由廉价易得的起始原料简单制备得到，且TMSN₃作为氮源，一步发生分子内氧原子转移反应得到1,5‑二取代四唑，该反应操作简单，反应条件温和，不需要使用金属催化剂。

技术领域

本发明涉及一种1,5-二取代四唑化合物的制备方法。具体方法是由简单制备得到的丙炔酰胺为原料，在N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，叠氮三甲基硅烷(TMSN₃)和水的条件下，发生分子内的氧原子转移反应得到1,5-二取代四唑化合物。

背景技术

四唑作为氮唑类化合物的一员，其环骨架为平面结构，多氮富电子的共轭体系赋予了四唑类化合物既能给出电子又能接受电子特性，这使其可发生多种非共价键相互作用，如易形成氢键、与金属离子配位、π-π堆积、静电作用等，因而四唑类化合物表现出许多特殊的性能，在医药、农药、材料科学、化学化工等众多领域显示出宽广的应用潜力和较大的开发价值。在医学领域，四唑类化合物可与生物体内多种酶和受体相互作用而呈现出广泛的生物活性，目前已有较多四唑类化合物用于临床，如沙坦类抗高血压药物奥美沙坦酯(I,Olmesartan Medoxomil)和坦坎地沙坦酯(II,Candesartan Cilexetil)、抗生素药物头孢雷特(III,Ceforanide)和头孢哌酮(IV,Cefoperazone)等均具有较好临床治疗效果。与此同时，四唑环可作为三唑、咪唑、酰胺以及羧基的生物电子等排体，在改善化合物的生物活性及药代动力学方面起重要作用，被广泛用于药物设计与开发。因此，咪唑及其衍生物是有机合成中非常有用的构建模块。

由于四唑类化合物应用广泛，因此，此类化合物的合成一直是有机合成中的重要研究方向。目前来说，构建四唑杂环的方法主要有：叠氮化物与腈的环化反应，叠氮化物与胺的环化反应以及叠氮化物与酰胺的反应。近期过渡金属如：Cu、Ag、Au等催化合成四唑的反应得到科研工作者的关注，并且已有相关的报道，但所有这些方法对于TMSN₃参与的酰胺反应进行分子内氧转移反应来合成四唑还没有报道。

发明内容

针对上述问题，本专利主要介绍了一种以炔丙酰胺作为前体，在NIS/TMSN₃/H₂O条件下，发生氧原子转移反应，得到1,5-二取代四唑化合物的方法。该方法的合成路线如图1所示，其中R、R¹、R²为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、CF₃-、F-、Cl-、Br-、I-、NO₂-中的一种、二种或三种。具体制备过程如下：

将反应器抽真空后通惰性气体进行置换，向其中加入丙炔酰胺、NIS、溶剂和TMSN₃以及水，室温下搅拌反应3h，之后于25-80℃ 继续搅拌反应2-8h；反应结束后，直接上样进行硅胶柱层析，用洗脱剂冲洗柱子，得到最终的1,5-二取代四唑化合物。

所述的丙炔酰胺、NIS、TMSN₃、H₂O的摩尔比例为1:2.4:3.8:1.1。

所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氘代氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、1,4-二氧六环的一种或二种以上，其用量为10-30mL/mmol，以丙炔酰胺的用量为基准。

所述的洗脱剂为摩尔比10:1的石油醚：乙酸乙酯混合物。

所述的惰性气体为氩气。

本发明有以下优点：反应物炔丙基酰胺由简单的三步反应得到生成的1,5-二取代四唑化合物的反应操作简单，条件温和。