[发明专利]一种雷美替胺中间体的拆分方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，更特别涉及一种雷美替胺中间体的拆分方法。 

背景技术

雷美替胺(ramelteon)，化学名为(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，是由日本武田制药公司研发的新型褪黑激素受体激动剂。2005年9月获FDA批准在美国上市，商品名Rozerem，可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。本品能选择性激动褪黑激素1型受体和2型受体(MT1、MT2)，增加慢波睡眠(SWS)和快动眼睡眠(REW)，从而减少失眠。雷美替胺口服起效快、作用时间长、不良反应少，是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。 

(S)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺是雷美替胺的一个重要中间体。 

CN102924410、中国医药工业杂志2009,40(3)161-164、WO2010/55481公布了利用拆分试剂包括：S-布洛芬、L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物和S-布洛芬对消旋体进行拆分合成，但是前两篇中文文献均只给出了L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物的拆分详细实例及结果，后一篇只对S-布洛芬的拆分给出了简短实例，对拆分收率和效率均无详细结果； 

发明内容

为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种雷美替胺中间体的合成方法，该方法操作简便、质量可靠、产物光学纯度高，适用于大规模生产。 

本发明采用的技术方案是： 

一种雷美替胺中间体的拆分方法，包括以下步骤： 

(1)使化合物(I)2，2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺与拆分试剂S-布洛芬，在含有甲醇的有机溶剂中在20-100℃下进行成盐反应，得到雷美替胺中间体化合物(II)的粗品；及 

(2)将雷美替胺中间体化合物(II)的粗品在有机溶剂中重结晶，再在碱的作用下解离，得到目标产物雷美替胺中间体化合物(II)； 

进一步地，在步骤(1)中，有机溶剂为甲醇或选自乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、石油醚、二氯甲烷，优选乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或几种。 

进一步地，在步骤(2)中，重结晶的温度为0-100℃。 

更进一步地，重结晶的温度为60-80℃. 

优选地，在步骤(2)中，重结晶所使用的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙酸乙酯中的一种或几种。 

更优选地，在步骤(2)中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。 

与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种雷美替胺中间体的拆分方法，以S-布洛芬为拆分试剂，克服了现有技术中采用生物酶催化，步数多，周期长和该方法成本低廉、还原试剂容易购买、质量可控、操作简便、收率高、光学纯度好且适用于大规模生产，具有良好的应用前景。 

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。 

实施例1 

向反应瓶中投入S-布洛芬(100g,0.487mol,1eq)，乙腈(1L)，搅拌使 其溶解，室温下滴加2，2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺(100g,0.487mol,1eq)的甲醇(0.5L)溶液，保持在30分钟内滴完，滴毕，回流搅拌两小时，自然冷至室温后再于0-5摄氏度搅拌5小时，过滤，滤饼置于乙腈和甲醇的混合溶剂(1L，v：v＝6:4)，加热80摄氏度使其全部溶解，自然冷却析晶后再于0-5摄氏度搅拌5小时，过滤，向滤饼加入1M的氢氧化钠水溶液调节pH＝10-12左右，搅拌15分钟，过滤，洗涤滤液至近中性，50摄氏度烘干，得白色固体35g,收率：70％，ee：97％。 

实施例2