[发明专利]包含甲基纳曲酮的药物配方

说明书

本申请是申请号为200480009192.7、发明名称为“包含甲基纳曲酮的药物配方”的申请的分案申请，该母案申请是2004年4月8日提交的PCT申请PCT/US2004/010997进入中国国家阶段的申请。

技术领域

本发明涉及甲基纳曲酮药物制剂、甲基纳曲酮配方、甲基纳曲酮试剂盒及其制备方法。

背景技术

季胺类阿片拮抗剂衍生物已经表明可用在许多方面。它们被认为只作用于外周，因此发现在不降低阿片样物质镇痛效果的同时减轻阿片样物质副作用的方面具有特殊效用。所述副作用包括恶心、呕吐、烦躁不安、瘙痒(pruritis)、尿潴留、肠动力不足、便秘、胃动力不足、胃排空延迟和免疫抑制。这些作用于外周的阿片拮抗剂的应用不限于减轻源于阿片镇痛治疗的副作用。相反，这些衍生物还用于内源性阿片单独(或与外源性阿片治疗结合)引起不良病症如肠梗阻和其他包括但不限于上述副作用的病症的情况。

甲基纳曲酮是季胺类阿片拮抗剂衍生物，发现于70年代中期。美国专利4,176,186、4,719,215、4,861,781、5,102,887、5,972,954和6,274,591中描述了甲基纳曲酮和它的一些应用。然而，迄今为止，还不存在稳定的甲基纳曲酮配方。很明显，甲基纳曲酮本身具有稳定的结构。然而，当在室温下储存或高压灭菌时，药物组合物在溶液中的稳定性不一定是可预测的。

纳洛酮是作用于中枢和外周的阿片拮抗剂。其在结构上不同于甲基纳曲酮，并期望具有不同的溶液稳定性。美国专利No.5,866,154中描述了声称稳定的纳洛酮配方。

令人惊奇的是，已发现甲基纳曲酮是非常不稳定的。还发现，甲基纳曲酮具有不同于纳洛酮的某些降解产物。还发现，对稳定的甲基纳曲酮配方来说，需要关键的参数和条件。

发明内容

在一个方面，本发明提供一种组合物或制剂，即甲基纳曲酮或其盐的溶液，其中高压灭菌后的制剂中甲基纳曲酮降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的2％。优选地，该降解产物的浓度不超过制剂中甲基纳曲酮或其盐的1.5％、1％、0.5％、0.25％或甚至0.125％。该组合物或制剂可包含螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、低温防护剂、等渗剂(isotonicity agent)和阿片样物质中的一种、任意组合或全部。优选的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠或其衍生物。乙二胺四乙酸二钠优选浓度范围为0.001-100mg/ml，更优选0.05-25.0mg/ml，最优选0.1-2.5mg/ml。优选的缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。柠檬酸盐缓冲剂通常的浓度范围为0.001-100.0mM，优选0.1-10mM，更优选0.1-5.0mM。优选的低温防护剂是甘露醇。

该组合物或制剂优选具有不超过4.25的pH。更优选地，pH范围为2.0-4.0、3.0-4.0，最优选为3.0-3.5。

根据本发明的另一方面，提供一种组合物或制剂，其包括甲基纳曲酮或其盐的溶液，其中在大约室温下保存六个月后的制剂具有浓度不超过制剂中甲基纳曲酮2％的甲基纳曲酮降解产物。甲基纳曲酮降解产物的浓度优选不超过制剂中甲基纳曲酮的1.5％、1.0％、0.5％、0.25％，甚至0.125％。该组合物或制剂可包含螯合剂、缓冲剂、抗氧化剂、低温防护剂、等渗剂和阿片样物质中的一种、任意组合或全部。优选的螯合剂和浓度如上所述。优选的缓冲剂和浓度如上所述。优选地，该组合物或制剂具有不超过4.25的pH。优选的pH和范围如上所述。

根据本发明的另一方面，提供一种稳定的组合物或制剂。该组合物或制剂是甲基纳曲酮或其盐的溶液，其中pH低于4.25。优选地，pH为2.75-4.25，更优选为3.0-4.0，最优选为3.0-3.5。根据传统方法，pH可用酸调节。可用于该目的的酸包括盐酸、柠檬酸、硫酸、乙酸和磷酸。稳定的组合物或制剂还可包含螯合剂、缓冲剂、等渗剂、抗氧化剂、低温防护剂和阿片样物质中的任意一种、任意组合或全部。

根据本发明的另一方面，提供一种稳定的组合物或制剂。该组合物或制剂是甲基纳曲酮或其盐的溶液，其中该溶液还包含足以抑制甲基纳曲酮或其盐降解的量的螯合剂，由此该量使得高压灭菌后的组合物或制剂具有浓度不超过组合物或制剂中甲基纳曲酮或其盐的0.5％、0.25％或甚至0.125％的甲基纳曲酮降解产物。该组合物或制剂还可包含缓冲剂、等渗剂、抗氧化剂和阿片样物质中的任意一种、任意组合或全部。优选的螯合剂、缓冲剂、pH如上所述。