[发明专利]一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法

权利要求书

1.一种富马酸二甲酯肠溶颗粒，其特征在于，该颗粒的密度至少为1.0g/mL，或至少为1.3g/mL，或至少为1.6g/mL。

2.根据权利要求1的肠溶颗粒，由核心、中间包衣层和肠溶包衣层组成，所述的核心包含活性成分富马酸二甲酯、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。

3.根据权利要求2的肠溶颗粒，所述的填充剂选自高密度填充剂、低密度填充剂或其组合，其中高密度填充剂是指测得的填充剂的松密度范围是大于等于0.7g/mL，低密度填充剂是指测得的填充剂的松密度范围是小于0.7g/mL。

4.根据权利要求3的肠溶颗粒，所述的高密度填充剂选自磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、碳酸钙或其组合；所述的低密度填充剂选自微晶纤维素，硅化微晶纤维素、甘露醇、一水乳糖或其组合。

5.根据权利要求2的肠溶颗粒，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或其组合；所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸盐、明胶或其组合；所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸的碱性金属盐如硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠或其组合；所述的助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、聚乙二醇或其组合。

6.根据权利要求2的肠溶颗粒，按照重量百分数计算，核心包含富马酸二甲酯55～85％、填充剂5～60％、崩解剂0.5～20％、粘合剂1～20％、润滑剂0.1～2％和助流剂0.1～10％。

7.根据权利要求2的肠溶颗粒，所述的核心的平均粒径不超过2mm。

8.根据权利要求2的肠溶颗粒，所述的中间包衣层的包衣材料为丙烯酸树脂L100，商品名为Eudragit L100；所述的肠溶包衣层选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸树脂、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、虫胶或其组合。

9.根据权利要求8的肠溶颗粒，包衣层还进一步包含增塑剂、表面活性剂和助流剂，所述的增塑剂选自丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、聚山梨酯、蓖麻油或其组合；表面活性剂选自聚山梨酯类、甘油单硬脂酸酯、单双硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯或其组合；助流剂选自滑石粉、微粉硅胶或其组合。

10.制备如权利要求1-9任一的肠溶颗粒的方法，包括以下步骤：

1)核芯制备：将富马酸二甲酯及其他辅料过筛，混合，用压片机压制微片，得到核心；

2)中间包衣层制备：将包衣材料配置成包衣液，加入其他辅料，高速剪切乳化，持续搅拌；将步骤1)中得到的核心置于多功能流化床中，设置包衣参数，喷入中间包衣层包衣液，完成包衣，干燥；

3)肠溶包衣制备：将除包衣材料外的辅料溶于水中，制备得到混悬液；将该混悬液缓慢加入包衣材料中，持续搅拌得到肠溶包衣液，将步骤2)中得到的中间包衣层颗粒置于多功能流化床中，设置包衣参数，喷入上述肠溶包衣层包衣溶液，完成包衣，干燥。

11.根据权利要求10的制备方法，得到的肠溶颗粒可进一步填充胶囊得到胶囊剂，或混合外加辅料压片得到片剂，或混合助悬颗粒得到肠溶混悬剂。