[发明专利]一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法。

背景技术

富马酸二甲酯，结构如下式(I)，是一种用于治疗多发性硬化症(MS)的药物。BiogenIdec公司的富马酸二甲酯缓释胶囊，商品名Tecfidera，已经通过FDA批准，用于治疗多发性硬化症(MS)。

多发性硬化症是一种中枢神经系统疾病，典型发展过程呈慢性或间歇性，对肌体的影响可由较小的躯体不便发展到较大的主要功能丧失。富马酸二甲酯通过激活核因子-2样通路发挥作用，这一通路使得体内细胞有能力抵御伴随MS等疾病而来的炎症和氧化应激的伤害。现有技术CN99812388.9公开了一种富马酸二甲酯的微片或微丸，其中含有富马酸二甲酯的量为100～300mg，该制剂最终可以制备成肠溶胶囊的形式；CN200410051181.7公开了一种富马酸二甲酯的微胶囊，囊壁材料为精炼石蜡；US20130295169公开了一种富马酸二甲酯的制剂，包含富马酸二甲酯的量为43～95％，制成微片或微丸的形式；CN201410194551.6公开了一种富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸，包含丸芯、肠溶层和缓释层，其中富马酸二甲酯的含量为27～32％。

上述制备的富马酸二甲酯制剂有一个共同的特点，即药物剂量规格大，若制成最终的剂型如胶囊或片剂，势必导致尺寸大难以吞服，尤其是对于吞服困难的病人、老人或儿童。现有上市的产品规格为240mg，采用0号胶囊，尺寸之大以至于不能正常吞服，影响病人服药顺应性。因此制备一种高含量同时尺寸小使得吞服容易，提高病人顺应性的富马酸二甲酯制剂非常有必要。

发明内容

本发明人在反复研究如何降低富马酸二甲酯制剂尺寸大小，提高病人顺应性的过程中，制备得到了一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒，在保证原有活性成分高含量的基础上，通过增加颗粒的密度，制备得到了一种体积更小的制剂，而且惊喜的发现，增加颗粒的密度的同时，仍表现出快速溶出的特性；另外尽管富马酸二甲酯和高密度的辅料的密度差异大，但是得到的制剂仍具有良好的含量均匀度。

发明概述

本发明第一方面提供了一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒，该肠溶颗粒具有高密度的核心，最终制备得到的剂型尺寸小，病人容易吞服，提高了顺应性；制备得到的制剂含量均匀度高，释放快速，质量稳定。

本发明第二方面提供了一种富马酸二甲酯肠溶颗粒的制备方法，该方法制备工艺简单，适合工业化生产。

术语定义

术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。

发明详述

本发明第一方面提供了一种富马酸二甲酯肠溶颗粒，该颗粒的密度至少为1.0g/mL。

在一些实施方案中，该颗粒的密度至少为1.3g/mL；在一些实施方案中，该颗粒的密度至少为1.6g/mL。

当颗粒密度至少为1.0g/mL时，按照颗粒中药物含量最低50％含量计算可装入1号胶囊(容积为0.5ml)；当颗粒密度至少为1.3g/mL时，按照颗粒中药物含量最低50％含量计算即可装入2号胶囊(容积为0.37ml)；当颗粒密度至少为1.6g/mL时，按照颗粒中药物含量最低50％含量计算可装入3号胶囊(容积为0.3ml)。

在一些实施方案中，该肠溶颗粒由核心、中间包衣层和肠溶包衣层组成，其中核心包含活性成分富马酸二甲酯和至少一种药学上可接受的辅料。

在一些实施方案中，核心中含有的活性成分，按照重量百分数计算，占核心重量的55～85％。

在一些实施方案中，药学上可接受的辅料包含填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。