[发明专利]2‑烷硫基烯酰胺衍生物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种α,β-不饱和酰胺化合物2-烷硫基烯酰胺衍生物及其合成方法。以1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-酮与醋酸碘苯为起始原料，在有溶剂或无溶剂碾磨条件下，通过3-醋酸根化、1,3-羰基迁移及2,3-烷硫基迁移反应，一步生成2-烷硫基烯酰胺衍生物。

与已报道的酰胺类衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应条件温和、效率高，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样性。本发明合成的2-烷硫基烯酰胺结构中2位烷硫基，3位醋酸根都是可以进一步官能团化的基团，可以作为药物及化工用品结构的中间体。

背景技术

酰胺键的构建即肽键的形成，对于研究多肽、蛋白质等生命体中广泛存在的天然生理活性分子具有重大价值，而且对于设计和合成具有生物活性的分子和药物分子也有着极为重要的意义。α,β-不饱和酰胺类衍生物具有许多生物活性，是一种重要的天然产物类及药物中间体，在医药、农药、化工等领域有着广泛的应用。

目前已上市的许多药物中都含有α,β-不饱和酰胺骨架结构。例如：抗疥螨药克罗米通(Fundam Clin.Pharmacol.2003,17,217.)；广谱抗菌药物头孢噻腾(US:7427600,2007)；维生素A类药物N-Ethyl Retinamide(Nat.Rev.Drug Discov.2006,5,993)；丙烯酰胺类Fab I抑制剂(US:7049310,2004)。

2-烷硫基烯酰胺衍生物是合成上述具有生物活性化合物的重要中间体。酰胺键的构建方法在有机化学，药物化学，生物化学和材料化学以及相应的工业中都具有非常重要的研究价值。传统的酰胺合成方法主要有两种方法，一种是羧酸及其衍生物与胺的缩合反应,另一种方法是醛与亲和能力较强的胺或其衍生物进行碳氢活化构建酰胺键，它们大都制备步骤繁多、原料需要活化、反应条件苛刻、原子经济性不强。

本发明利用易制备、具有结构多样性和多反应中心的1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-酮2与醋酸碘苯为原料，经一步3-醋酸根化作用，1,3-羰基迁移及2,3-烷硫基迁移反应，合成了一系列不同结构的2-烷硫基烯酰胺衍生物1，经进一步衍生化合成了具有抗痉挛生物活性化合物4(J.Med.Chem.1981,24,529)。

发明内容

本发明的目的在于以易制备、具有结构多样性和多反应中心的1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-酮2与醋酸碘苯为原料一步实现了3-醋酸根化作用C-O键生成、1,3-羰基迁移及2,3-烷硫基迁移，合成具有潜在药物活性的2-烷硫基烯酰胺衍生物。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

80℃下，在乙醇溶剂中反应，或者以三氟化硼乙醚为催化剂，在甲苯溶剂中回流，生成1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-酮2(反应式1和2)。然后在溶剂或者无溶剂条件下，醋酸碘苯与1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-酮2，进行3-醋酸根化作用C-O键生成、1,3-羰基迁移及2,3-烷硫基迁移反应(反应式3)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到2-烷硫基烯酰胺衍生物1。

技术方案特征在于：

1.1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-酮2合成中，A与B为其原料，其取代基为：

在反应式1中，R¹选自以下基团：甲基、芳基、萘基、呋喃基、噻吩基；R²为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基；R³为碳原子数为1-18的烷基、苄基、芳杂环烷基。在反应式2中，R¹选自以下基团：苯乙烯基、噻吩乙烯基或呋喃乙烯基；R²为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基；R³为芳基。

2.在溶剂中反应时，1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-酮2与醋酸碘苯的摩尔比为1:1-1:2。

3.在溶剂中反应时，反应溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl₃)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇(EtOH)或水；其中，反应在1,2-二氯乙烷(DCE)中效果最好。

4.在溶剂中反应时，1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-酮2的摩尔浓度为0.05-1.0M。

5.在溶剂中反应时，反应时间为0.1-24小时。