[发明专利]莪术烯醇微生物转化衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及莪术烯醇微生物转化衍生物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。

背景技术

炎症是机体对各种致炎因子引起的损伤所发生的以防御为主的反应，常引起全身反应，常见以发热、血液中白细胞数目增多以及心、肝、肾等器官出现不同程度的变性、坏死等为特征。急性炎症表现为红、肿、热、痛及功能障碍，是人体防御反应的一部分。然而，慢性炎症则可能导致癌症、糖尿病、肺部疾病、心血管系统和神经系统的疾病，对机体产生非常严重的危害，甚至威胁到患者的生命安全。

一氧化氮(NO)是在生物体内由L-精氨酸(L-arginine,L-Arg)在诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的作用下生成的一种无机小分子自由基，是一种生物体内重要的信使分子和神经递质，参与调节机体的许多生理或病理过程，如血管舒张，非特异性宿主防御反应，局部缺血再灌损伤，慢性或急性炎症反应等(Bioorganic&Medicinal Chemistry,2001,9,1887-1893)。研究证实在一些类型的细胞如巨噬细胞，上皮细胞，和平滑肌细胞中通过应答一些前炎症因子如白介素-1b(IL-1b)，肿瘤坏死因子(TNF-a)和脂多糖(LPS)等的刺激可以激活诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达而导致过量产生NO。机体中NO的过量产生会非选择性地造成细胞和组织损伤，引发各种疾病(生命科学，1998，10，188-190；国外医学免疫学分册，1995，4，204-206)。高水平的NO与感染、炎症和自身免疫过程有关，可介导炎症、休克、哮喘等疾病的发生(江西医学院学报，2005，45，176-178；解剖科学进展，2005，11，268-271)。因此能够有效的抑制机体由于病理过程引起的NO过量产生代表着一种有效的治疗手段，NO也已经成为研究炎症最重要的药物靶点之一。

莪术为姜科植物蓬莪术Curcuma phaeocaulis Val.、广西莪术Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C.F.Liang或温郁金Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling的干燥根茎(中华人民共和国药典(一部),2010,257-258)。2010年版《中国药典》记载：莪术味辛、苦，性温，是常用的传统中药之一。具有行气破血、消积止痛之功效，用于瘀血经闭、食积腹胀等，是临床上较为常用的活血化瘀药物。近年来，中药莪术其抗肿瘤、抗病毒、抗菌和抗血栓等作用在临床上已得到证实，是一个具有广阔开发前景的中药。

莪术烯醇(curcumenol)是莪术的主要化学成分之一(结构如下化学式所示)，尤其是在蓬莪术Curcuma phaeocaulis Val.中的含量较高。前期研究表明，莪术烯醇具有显著的抗炎作用，能够显著抑制由脂多糖刺激引起的巨噬细胞中NO的产生(Journal of Natural Products,2013,76,1150-1156)。莪术烯醇属于愈创木烷型倍半萜，是五元环与七元环相互骈合的结构，日本 学者Hiroshi Hikino在1968年首先从curcuma zedoaria挥发油中分离并鉴定了莪术烯醇的结构(Chemical&Pharmaceutical Bulletin,1968,16:39-42)。但由于其水溶性很差，易溶于乙酸乙酯、氯仿等小极性有机溶剂中，影响了其制剂的形成和药物开发。鉴于其结构中化学可变化位点的局限性，其结构修饰位点较少，采用有机化学方法对它进行结构修饰存在一定的难度，且未见文献报道。

微生物转化是指某一微生物将一种物质转化成为另一种物质的过程，这一过程是由此种微生物产生的一种或者几种特殊的胞内或胞外酶作为生物催化剂来进行的一种或者几种化学反应，即为一种利用微生物酶或者微生物本身来进行的合成技术(精细化工原料及中间体,2005,10,5-7)。微生物转化操作更简单，有利于大规模工业生产，具有低毒、低污染、能耗少、效率高、选择性良好等优点。本专利公开的采用微生物转化的手段制备莪术烯醇衍生物的方法，及制备得到的新化合物抑制NO炎症介质释放的抗炎作用均未见文献报道。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种莪术烯醇衍生物。

本发明的另一目的在于提供所述莪术烯醇衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供所述莪术烯醇衍生物作为制备抗炎药物的用途。

本发明的莪术烯醇衍生物具有通式Ⅰ的结构：