[发明专利]一种锝‑99m标记的美法仑配合物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种用放射性核素标记的化合物，以及这种化合物的制备方法和用途，具体所涉及的是锝-99m标记的美法仑配合物，属于放射性药物制备及应用领域。

背景技术

恶性肿瘤是导致人类非正常死亡的主要疾病之一，已成为人类死亡的第二位原因，仅次于心脑血管疾病，有些地方已经上升为第一位，对人类构成了巨大的威胁，是最难对付的顽症之一。

癌症的早期诊断与治疗对于提高治愈率及改善患者生存质量至关重要。放射性药物最重要的应用价值是研究生命过程中的生理化学变化；利用放射性核素标记的生物功能分子进行PET或者SPECT显像可以活体非侵入性诊断各种疾病，是近年来分子影像学最活跃的研究领域。[¹⁸F]FDG(fluorodeoxyglucose)是目前核医学临床用于肿瘤诊断的最成功的分子探针，具有高灵敏度和高特异性等优点；[¹⁸F]FDG PET显像可用于多种类型肿瘤的临床诊断。但是，[¹⁸F]FDG是一种非特异性肿瘤诊断药物，存在“假阳性”和“假阴性”显像结果；¹⁸F是一种加速器生产的核素，半衰期短(109.8min)，[¹⁸F]FDG合成成本高；这些都限制了[¹⁸F]FDG PET显像在诊断肿瘤方面的应用。

与¹⁸F相比，^99mTc廉价易得，是用于核医学SPECT显像的理想核素，^99mTc药物已经广泛用于临床SPECT显像。

现有技术中已有用^99mTc的配合物用作显影剂的报道，如CN101654465A公开了羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物用于乏氧肿瘤的SPECT显影诊断。CN101732736A公开了一种锝标记的DTPA-LSA的药盒，可以作为肝脏显影剂。CN1322575A公开了锝与六甲基氧基异丁基异腈(MIBI)的络合物，用于心肌显影剂。但上述锝配合物中的配体本身并没有相应的药物活性，靶向性还需要提高。

氮芥(nitrogen mustard)是最早用于临床并取得突出疗效的一类抗肿瘤药物，其抗肿瘤机理是：进人体内后，通过分子内成环作用形成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，进行烷基化作用；氮芥最重要的反应是与鸟嘌呤第7位氮共价结合，产生DNA的双链内的交叉联结或DNA的同链内不同碱基的交叉联结。

美法仑(Melphalan)是苯丙氨酸氮芥的左旋体，是氮芥家族中的重要成员，适用于治疗多发性骨髓瘤及晚期卵巢腺癌。美法仑单独应用或与其他药物合用，对于部分晚期乳腺癌病人有显著疗效。美法仑对部分红血球增多症病人有效，亦曾作为外科治疗乳腺癌的辅助药。利用其亲肿瘤特性，本发明将放射性核素进行标记，从而提供一种靶向性好、显影效果灵敏、水溶性好的新型肿瘤分子显像药物。

发明内容

本发明提供一类用于肿瘤显像的放射性示踪剂或者说诊断药物，以及这种示踪剂的制备方法及其用途。该药物靶向性好、显影效果灵敏、水溶性好、稳定性好，前体合成容易。

本发明的放射性示踪剂是锝-99m标记的美法仑配合物，其中配体DTPA-MFL的结构如式1所示。

其制备方法如下：

以DTPA酸酐(1)和美法仑(2)为原料，在碱性条件下反应而制备得到。

其碱为二异丙基乙基胺(DIPEA)，加入的二异丙基乙基胺(DIPEA)的量为催化量。

具体步骤为将美法仑和DTPA酸酐溶于DMF中，加入二异丙基乙基胺(DIPEA)调节pH值为碱性，室温反应1h后，加入水，过滤，滤液用HPLC纯化，冷冻干燥，得白色粉末状配体DTPA-MFL。

上述DTPA-MFL配体与高锝酸钠反应，制备得到锝-99m标记的美法仑配合物。具体制备方法为将DTPA-MFL溶于水中，加入新配制的SnCl₂溶液，加入新鲜配制的高锝酸钠，调节pH为6.0～6.5，室温反应20-30分钟。

锝-99m标记的美法仑配合物详细制备步骤如下：

a.将0.1mmol DTPA酸酐和0.1mmol美法仑溶于1mL DMF中，再加入20μL DIPEA，室温搅拌1h；加入1mL水，过滤，滤液用HPLC纯化，冷冻干燥，得白色粉末状固体DTPA-MFL。