[发明专利]一种3,3-亚戊基丁内酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及加巴喷丁的中间体技术领域，尤其涉及一种3,3-亚戊基丁内酰胺的制备方法。

背景技术

加巴喷丁是一种新颖的抗癫痫药，它是γ－氨基丁酸(GABA)的衍生物，其药理作用与现有的抗癫痫药不同，最近研究表明加巴喷丁的作用是改变GABA代谢产生的。加巴喷丁在各种动物模型中均显示预防癫痫的作用，另外，在动物痉挛、镇痛和肌萎缩性侧索硬化模型中也显示作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障，同其它抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性,它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障,同其他抗惊厥药相比,加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。用于常规抗癫痫药不能满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痫患者,以及局限性发作并继而全身化的癫痫患者的附加治疗。

3,3-亚戊基丁内酰胺是合成抗癫痫药物加巴喷丁的一种重要的中间体，在现有技术中公开了由亚甲基环己烷在乙醚溶剂中与锌粉，三氯乙酰氯反应得到1,1-二氯螺[3,5]-2-壬酮，在于锌粉反应和贝克曼重排得到3,3-亚戊基丁内酰胺的方法，但该制备方法污染大、原料昂贵，且制得产品含量不高、收率偏低。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种3,3-亚戊基丁内酰胺的制备方法，该制备方法制得的3,3-亚戊基丁内酰胺含量高、收率高。

一种3,3-亚戊基丁内酰胺的制备方法，包括以下步骤：

(1)将1,1-环己基二乙酸和醋酐加入反应釜中，加热回流，减压蒸干，得到1,1-环己基二乙酸酐；

(2)将氨水加入氨化釜中，滴加所述1,1-环己二乙酸酐进行氨化反应，加入盐酸酸化，制得3,3-环戊烷戊酰胺酸；

(3)将所述3,3-环戊烷戊酰胺酸加入碱性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应，加入亚硫酸氢钠除去多余次氯酸钠，加入盐酸调节PH，加热回流，降温，萃取，减压蒸馏，干燥，得到3,3-亚戊基丁内酰胺。

本发明的原料1,1-环己基二乙酸和醋酐价廉、易得，制备过程环保、无污染。

优选的，步骤(1)中回流温度为130～135℃，回流时间为3～4h。

优选的，步骤(1)具体过程为：按质量份计，将1,1-环己基二乙酸35份和醋酐50～60份加入反应釜中，加热至130～135℃回流3～4h，减压蒸干，得到1,1-环己基二乙酸酐。

优选的，步骤(2)中氨水浓度为8～12％，氨化反应时间为2～3h。

优选的，步骤(2)具体过程为：将浓度为8～12％氨水50～80份加入氨化釜中，在温度为18～20℃下，1～1.5h滴加完所述1,1-环己二乙酸酐进行氨化反应，加入活性炭过滤，用浓度为40％的盐酸酸化，离心得白色结晶，干燥，制得3,3-环戊烷戊酰胺酸。

优选的，步骤(3)调节PH值至10～11。

优选的，步骤(3)中回流时间为2～3h，回流温度为90～100℃。

优选的，步骤(3)的具体过程为：将所述3,3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为25％氢氧化钠溶液50～90份中，在10～15℃下滴加次氯酸钠20～30份进行反应，加入亚硫酸氢钠除去多余次氯酸钠，加入浓度为25％盐酸调节PH至10，加热至95℃回流2.5h，降温至40～50℃，加入甲苯萃取，分去水层，有机相减压蒸馏回收甲苯，真空干燥，得到3,3-亚戊基丁内酰胺。

本发明的有益效果：一种3,3-亚戊基丁内酰胺的制备方法包括以下步骤：一种3,3-亚戊基丁内酰胺的制备方法，包括以下步骤：(1)将1,1-环己基二乙酸和醋酐加入反应釜中，加热回流，减压蒸干，得到1,1-环己基二乙酸酐；(2)将氨水加入氨化釜中，滴加所述1,1-环己二乙酸酐进行氨化反应，加入盐酸酸化，制得3,3-环戊烷戊酰胺酸；(3)将所述3,3-环戊烷戊酰胺酸加入碱性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应，加入亚硫酸氢钠除去多余次氯酸钠，加入盐酸调节PH，加热回流，降温，萃取，减压蒸馏，干燥，得到3,3-亚戊基丁内酰胺。本发明的制备方法制得的3,3-亚戊基丁内酰胺含量高、收率高。

具体实施方式

下面分别结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。

以下实施例中所涉及的原料均为市售。

实施例1：本实施例的一种3,3-亚戊基丁内酰胺的制备方法，包括以下步骤：

按质量份计，将1,1-环己基二乙酸35份和醋酐50份加入反应釜中，加热至130℃回流3h，减压蒸干，得到1,1-环己基二乙酸酐；