[发明专利]舒洛地特的生产方法

说明书

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种舒洛地特的生产方法。

背景技术

舒洛地特，商品名为“伟素”(Vessel Due F)，最早是由意大利的法韦士曼(Alfa Wassermann)制药开发的一种低分子肝素类药物，与肝素同属糖胺聚糖类药物。药物中同时含有的硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素可以协同发挥作用，使该药具有与肝素不同的特征。与肝素相比，舒洛地特的抗血栓作用强，而引起出血的可能性小。舒洛地特可以口服的特点尤使其适合抗血栓的长期治疗。舒洛地特是通过抗凝作用、纤溶作用、血液流变学作用、抗增殖作用及维持膜通透选择性作用发挥其药理作用，这使得舒洛地特能够用于防治血栓性疾病；而其血液流变学作用、抗增殖作用和维持膜通透选择性作用是舒洛地特能够阻遏动脉粥样硬化进展的基础。

舒洛地特在国际和国内的制备方法比较单一，往往生产出来的产品纯度不够，内部结构破坏较大，结构确认合格率低或者将快速移动肝素和硫酸皮肤素简单的混合，工艺往往很难控制，使得最终的产品难以达到较高的要求。而是以含量很少的十二指肠为原料，往往就造成了原料价格较高，生产设备较为庞大，生产环境难以控制等问题，最为重要的是生产出的产品合格率低，纯度不够，这就使得制成的注射剂药物在使用过程中存在一定的风险。

发明内容

本发明的目的是提供了一种舒洛地特的生产方法，其目的在于，提高产品纯度及稳定性；以生产肝素产生的副产物为原料，降低了生产成本，且所需生产设备简单、生产条件易于控制。

本发明所述一种舒洛地特的生产方法，以肝素副产物为原料，经过氧化得到中间体粗品肝素溶液；向中间体粗品肝素溶液中加入醋酸盐，超滤分离，得到快速移动肝素粗品和硫酸皮肤素粗品；然后对快速移动肝素粗品和硫酸皮肤素粗品分别精制；最后，将精制所得的沉淀物混合溶解，过滤，收集滤液，进行冻干处理，得到舒洛地特原料。

所述的舒洛地特的生产方法，包括以下步骤：

(1)氧化：将肝素副产物溶解，然后调节溶液pH和温度，然后向溶液中加入过氧化氢，氧化，氧化完成后，调节溶液pH值为6.0-8.0，离心去沉淀，过滤上清液，收集滤液，得到中间体粗品肝素溶液；

(2)超滤：向中间体粗品肝素溶液中加入醋酸钠，循环超滤，收集截留液，得到硫酸皮肤素粗品，收集透过液，得到快速移动肝素粗品，将快速移动肝素粗品在3～8℃下保存；

(3)精制：快速移动肝素粗品和硫酸皮肤素粗品分别精制；

(4)混合：将精制所得的沉淀物混合溶解，过滤，收集滤液，进行冻干处理，得到舒洛地特原料。

所述精制过程包括以下步骤：

(1)硫酸皮肤素粗品的精制，包括以下步骤：

(a)沉淀：向硫酸皮肤素粗品中加入醋酸钠，再加入药用乙醇，控制温度15-18℃，沉淀8-10h；

(b)两次班氏反应：将步骤(a)所得沉淀物溶解，加入饱和NaOH溶液和班氏试液反应，搅拌后静置沉淀，离心，收集上清液在3～8℃下保存，将离心沉淀物溶解，加入水、饱和NaOH和班氏试剂的混合液，搅拌后静置沉淀，离心，收集上清液和沉淀物，上清液在3～8℃下保存；

(c)离子交换：将步骤(b)的沉淀物用乙酸溶解，调节pH,再加入001x7树脂进行离子交换，收集下排液，调节下排液pH,加入药用乙醇，沉淀8-10h，去除上清液；

(d)降解：将步骤(c)的沉淀物溶解，调节pH为2.5-2.7，加入亚硝酸钠，反应60-90min，控制温度为20-22℃，反应完以后，调节pH为6.0-7.0，加入NaCl，再加入药用乙醇沉淀，沉淀8-10h；

(f)超滤：将步骤(d)的沉淀物溶解，加入醋酸钠，超滤，收集截留液，调节pH,加入药用乙醇，沉淀8-10h；

(2)快速移动肝素粗品的精制，包括以下步骤：

(ⅰ)沉淀：将硫酸皮肤素粗品和班氏反应所得的上清液混合，调节pH,加入NaCl溶解，再加入药用乙醇，控制温度在15-18℃，沉淀8-10h；

(ⅱ)离子交换：将步骤(ⅰ)所得沉淀物溶解，再加入001x7树脂进行离子交换，收集下排液，调节下排液pH,加入药用乙醇，沉淀10-12h，去除上清液。

所述氧化步骤中，加入肝素副产物重量2.0％～5.0％(w/v)的过氧化氢。

所述氧化步骤中，氧化前，溶液pH调节为9.0-11.0，温度控制为50-60℃，氧化时间为10-12h。

所述超滤步骤中，向中间体粗品肝素溶液中加入溶液体积1％-2％的醋酸钠，超滤时间为5-8h。