[发明专利]一种择时释放的口服固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域关于药物制剂的制备方法，具体地说，涉及一种以扎来普隆为主药的择时释放的口服固体制剂及制备方法。

技术背景

扎来普隆是镇静催眠药，化学名为N-[3-(3-氰基吡唑[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺。其分子式为：C₁₇H₁₅N₅O，分子量为305.34，结构式为：

扎来普隆为白色或类白色粉末；在乙醇或丙二醇中微溶，在水中几乎不溶，在正辛醇/水中的分配系数为1.23。

扎来普隆为镇静催眠药，适用于入睡困难的失眠症的短期治疗，其通过作用于体内γ氨基丁酸-苯二氮卓(GABA-BZ)受体复合物而发挥其药理作用。对于扎来普隆普通制剂，扎来普隆很快地被吸收，达峰时间大约为1小时，消除半衰期(t_1/2)大约为1小时，临床研究结果显示扎来普隆能缩短入睡时间，但未能增加睡眠时间和减少清醒次数。

传统的用药方案是将全天的剂量等分成几次服用，这种等分法是建立在机体的生理功能，病理变化以及药物作用在一昼夜的时间内恒定不变的，而时辰药理学则是根据机体的节律性变化来确定最佳的给药时间与剂量，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济。时辰药理学主要包括两方面：(1)充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应；(2)探讨常用药物和新药影响生物节律的药动学作用。经研究证实，很多药物的作用与人们的生物节律有着极其密切的关系。同一种药物同等剂量因给药时间不同，作用也不一样。运用时辰药理学知识制定合理的给药方案，对提高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值。

失眠是由于情志、饮食内伤，或病后及年迈，禀赋不足，心虚胆怯等病因，引起心神失养或心神不安，从而导致经常不能获得正常睡眠为特征的一类病症。主要表现为睡眠时间深度的不足、以及不能消除疲劳、恢复体力与精力，轻者入睡困难，或寐而不酣，时寐时醒，或醒后不能再寐，重则彻夜不寐。失眠是临床常见病症之一，虽不属于危重疾病，但妨碍人们正常生活、工作、学习和健康，并能加重或诱发心悸、胸痹、眩晕、头痛、中风病等病症。失眠按时间一般分为以下几种：发生在睡眠初期，表现为很难入睡，也是最常见的失眠症；表现为全夜时醒时睡；发生在睡眠终期，患者过早苏醒，不能再入睡。这些患者的异相睡眠都少，并易诱发脑电的唤醒反应。

在早期，失眠的治疗通常使用中枢神经系统药巴比妥类和苯二氮卓类镇静剂，但其具有公认的副作用，如嗜睡、抑郁、成瘾等。最近，失眠的治疗已经开始使用非苯二氮卓类化合物，Ambien^TM(唑吡坦)和Sonata^TM(扎来普隆)是批准的药品的实例。尽管可用的原料药取得了很大的进步，但是这类原料药的固有性质如半衰期短等将在很大程度上影响其有效性、副作用情况以及患者的认同感。该类药物的速释剂型通常是有效的，速释剂型提供了摄食后不久药物的快速释放，引起快速入睡；然而，短的药物半衰期导致短的睡眠持续时间或频繁的夜间的醒来事件，使得病人将在夜间需要服用另外的制剂来维持睡眠。

当大多数失眠患者不是抱怨难以入睡，而仅仅是短的睡眠时间和频繁的夜间醒来时间时，失眠患者尤其是失眠发生在睡眠终期、患者过早苏醒、不能再入睡患者，中老年失眠患者往往是这种表现形式，传统是采用中长效的安眠药，这种方式往往在患者不需要药物的情况下(睡眠初期)药物发挥最大药效，伴随而来的是毒副作用(症状诸如头痛、嗜睡、眩晕、恶心呕吐、乏力、记忆困难、多梦等不良反应)的机率增加，同时在睡眠中后期药物治疗作用的降低。

国内外上市扎来普隆为口服常释片和常释胶囊，规格有：5mg、10mg，晚上睡前服用，只起到导诱睡眠，而短的药物半衰期导致短的睡眠持续时间或频繁的夜间的醒来事件，且常释剂型释放速率过快易引起嗜睡、眩晕等毒副作用，要想达到理想疗效需要在凌晨服用另外的制剂来维持睡眠，不符合患者用药习惯，为患者带来不便。因此，需要一种新的剂型和规格能改善上述问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有扎来普隆的择时释放制剂及制备方法，该制剂采用时辰药理学的原理和方法，根据失眠患者失眠的昼夜节律而设计出的一种的扎来普隆择时释放制剂的药物组合物，能使患者自身生物节律与疗效间达到较好的平衡，较传统制剂更安全、方便和有效。