[发明专利]地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸

说明书

技术领域

本发明涉及一种地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，属于药物制剂领域。

背景技术

    口服结肠定位释药制剂可有效解决口服普通制剂大部分药物在胃和小肠释放吸收，到达结肠病灶部位药浓低、治疗效果差、药物进入体循环易产生不良反应的问题。目前，国内外所研究的口服结肠定位给药技术主要有：pH依赖型结肠靶向给药系统、时间依赖型结肠靶向给药系统、pH依赖和时控联合型结肠靶向给药系统、压力控制型结肠靶向给药系统、生物粘附型结肠靶向给药系统、前体药物的结肠靶向给药系统和酶降解型结肠靶向给药系统。由于消化道的pH值、转运时间及压力等受食物、性别、疾病等个体因素影响较大，因此前几种剂型给药后的结肠定位性较差。而酶降解型结肠靶向给药系统利用小肠和大肠间菌群变化产生的酶系梯度差异进行设计，利用结肠菌群产生的酶（果胶酶、糖苷酶等）使包衣或骨架材料降解而引起药物释放，由于其结肠定位释药性优于其它类型而成为结肠靶向给药系统研究的热点。 

酶降解型结肠定位给药主要是利用前体药物技术和包衣、骨架控释的制剂学技术来实现。利用化学结构改造的前体药物技术存在药物选择受限, 合成方法复杂、收率不高、偶氮聚合物载体毒性、在结肠降解速率缓慢等问题。前体药物是一种新的化合物，在制备难度上远远高于用制剂手段制备的结肠定位释药系统。

制剂学技术用于包衣或制成骨架的材料包括偶氮聚合物和多糖类如壳聚糖、果胶、瓜耳胶、交联葡聚糖、软骨素等。偶氮聚合物载体的毒性限制了其应用；多糖类载体材料如果胶、壳聚糖等却具有以下不可比拟的优越性：①在消化道上部（胃、小肠内）通常不被吸收，而能被结肠细菌酶特异性降解。②作为天然化合物，不仅价廉易得，而且其安全性已经过长期使用证实并被作为药用辅料收载入各国药典。然而多糖类或变性多糖如果胶或果胶钙等材料在胃、小肠虽不吸收、降解，但由于其在胃、小肠液中的水溶性和溶胀性而仍导致药物达结肠前释放。

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn′s disease, CD)是消化道常见病，近10年来发病率在世界范围呈上升趋势，药物治疗是治疗IBD的主要方法。地塞米松(dexamethasone，DEX)属皮质甾体类抗炎剂，是治疗IBD的一线药物。但是，口服地塞米松普通制剂治疗这类疾病效果不佳，因大量的药物在抵达结肠前已被吸收进入体循环，使得到达结肠部位的药量十分有限；药物进入体循环易产生不良反应，包括类肾上腺皮质功能抑制、诱发或加重感染、消化系统并发症、心血管系统并发症及骨质疏松等。局部用药如通过栓剂、灌肠剂等形式虽可以降低其不良反应，但这些局部给药方法仅限于治疗远端结肠及直肠的炎症，且使用不便，长期应用患者难以接受。

发明内容

本发明的目的是提供一种地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠释药微丸，本微丸能使药物地塞米松在结肠定位释放，构成微丸的载体材料和锌组成份与药物具有协同抗胃肠粘膜溃疡作用，提高IBD的病灶局部药浓及治疗效果，降低人体全身不良反应。

本发明是通过如下技术方案完成的：一种地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，是采用以下步骤制备的：A、将载体材料加入蒸馏水溶胀，搅拌溶解，配成载体材料溶液，载体材料选自海藻酸钠、果胶、角叉菜胶中的任意一种或任意比例搭配的两种或者三种；B、向载体材料溶液中加入疏水性阻滞材料，分散均匀，再加入地塞 米松分散均匀，制得地塞米松、载体材料和疏水性阻滞材料的水分散体；疏水性阻滞材料选自乙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素水固体分散体、醋酸纤维素中的一种或以任意比例搭配的两种、三种及四种；C、将上述溶液缓慢滴入到足量的胶凝剂溶液中，进行凝胶固化反应，形成凝胶微丸，滴制完毕后放置30±3min、抽滤；上述步骤中，以质量分数计算，地塞米松 15-30份，载体材料 50-110份，疏水性阻滞材料17-40份，蒸馏水1000份；胶凝剂溶液浓度为2~20%；胶凝剂选自醋酸锌、氯化锌、丙酸锌中的一种或以任意比例搭配的其中两种；D、用蒸馏水洗涤凝胶微丸，所得凝胶微丸在室温下控干水分后于烘箱内40±2℃干燥至恒重后得到成品。

地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠释药微丸的关键是微丸骨架的组成和胶凝剂的选择。微丸骨架的组成主要包括主药（地塞米松）、载体材料、疏水性阻滞材料等。载体材料应在消化道上部（胃、小肠内）不被降解、吸收，而能被结肠细菌酶特异性降解，本发明优选海藻酸钠、果胶、角叉菜胶；微丸骨架的阻滞材料具有疏水性，本发明优选乙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素水固体分散体、醋酸纤维素等。