[发明专利]一种全人源HER2抗体、其编码基因及应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种全人源HER2抗体、其编码基因及应用。本发明提供了一种全人源HER2抗体，其中重链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:1，轻链可变区的氨基酸序列为SEQ ID NO:2。全人源HER2抗体可降低输液反应和免疫原性，提高药物安全性，具有更好的药物动力学特征。

技术领域

本发明涉及抗体技术领域，具体涉及一种全人源HER2抗体、其编码基因及应用。

背景技术

HER2/neu(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，人表皮生长因子受体2)，又称erbB-2，是生长因子受体家族成员之一。该受体蛋白通常只在胎儿时期表达，成年以后只在极少数正常组织内低水平表达，然而在多种人类肿瘤组织中(如乳腺癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、原发性肾细胞癌、子宫内膜癌等)却过度表达，并提示预后不良。HER2/neu的过度表达可导致肿瘤细胞过度增殖和新生血管的形成，造成肿瘤高复发率、高转移率和高死亡率。研究表明，HER2/neu的过度表达会出现在约30％的乳腺癌和16％的胃癌患者中，是乳腺癌患者预后差的指征，同时在胃癌的发生、发展和侵袭性/转移性上也发挥着重要作用。

针对HER2/neu靶点的单克隆抗体药物治疗是继手术和放、化疗后较为有效的治疗手段。赫赛汀(Herceptin)是美国Genentech公司(现属Roche公司)研制，于1998年上市的以HER2/neu为靶点的拮抗性人源化单克隆抗体药物，被批准用于HER2/neu高表达的乳腺癌和胃癌的治疗。该抗体抑制了HER2/neu的信息传递活性，从而阻断了下游信号传导，导致癌细胞增殖停滞和新生血管形成的抑制。赫赛汀作为一线用药在乳腺癌术后与化疗合用已在临床中被证实可使病人生存期延长，并使复发率下降50％。

赫赛汀的分子药理机制通常被认为是通过抑制HER2磷酸化、阻断细胞增殖周期、加速受体内化及抗体Fc段诱导的效应器作用(如抗体介导的细胞杀伤作用，ADCC)的共同结果。

尽管相当多的HER2阳性乳腺癌病人在赫赛汀治疗的起始阶段对抗体药物有良好的反应，但最终疾病还会进展和恶化，有约70％病例对赫赛汀治疗无效和产生耐药状况。因此，寻求更为有效的抗HER2/neu抗体是目前临床迫切需要解决的问题。

赫赛汀的耐药机制目前尚不完全清楚，有HER2受体以下信号传递通路异常，如持续激活的PI3K途径、磷酸化PTEN失去作用等。针对HER2分子上不同的表位产生的可抑制HER2和HER3形成异源性二聚体的单克隆抗体帕妥珠单抗(Pertuzumab)与赫赛汀联合应用，在最近的临床实验中被证实与单用赫赛汀相比其对病人生存期的延长有更加明显的作用，说明抗体通过赫赛汀表位以外的结合位点可以产生不同于赫赛汀的拮抗机制，从而与赫赛汀产生相加或协同效应。T-DM1是免疫抗体结合物(antibody-drug conjugate，ADC)，是将高效价细胞毒素DM1与单克隆抗体曲妥珠单抗(Trastuzumab，即赫赛汀)通过共价键结合，利用抗体结合HER2后的受体内吞作用，将毒素带入HER2阳性的肿瘤细胞，从而起到对肿瘤细胞的杀伤作用。在之前接受过赫赛汀和化疗的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌病人中，与标准治疗联合使用，T-DM1可显著延长无进展生存期。该临床实验数据表明，利用HER2抗体对HER2阳性肿瘤细胞的特异免疫反应性，携载细胞毒素进入癌细胞，可能是克服赫赛汀药效不足的有效途径。临床前实验还显示，利用细胞工程方法制备的去岩藻糖的曲妥珠单抗，通过加强与效应器细胞上Fc受体的结合，获得了更强的抗体介导的细胞杀伤作用，在相关动物模型中展示了比赫赛汀更强的抑制肿瘤的效果。该项研究结果提示，加强抗体介导的细胞杀伤作用，也可能是优化抗HER2抗体的可能途径之一。