[发明专利]一种3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物生产领域，尤其是一种3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

靛红是广泛存在于天然产物中的吲哚醌类化合物，也是存在于哺乳动物组织和体液中的内源性活性成分，其N-烷基取代衍生物除了有抗白血病活性外，在抗病毒和抗菌药物研究领域也有应用。

文献报道的吲哚酮衍生物，多数是在吲哚酮芳环上衍生化，3-硫代氧代肼基取代吲哚酮的合成及生物活性及其构效关系的研究报道较少。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物。

本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物的制备方法。

本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物的应用。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物，其结构通式为(Ⅰ)所示，

其中，R1为氢或烷基或苄基。

优选的，上述3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物，当R₁为氢时，即为1-甲基-3-硫代氨基脲-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮，其核磁共振氢谱数据为¹H NMR(CDCl₃400MHz):δ/ppm3.27(s,3H),3.84(s,3H),6.64-6.68(d,1H),6.88-6.90(d,1H),7.34-7.36(d,1H),7.56-7.60(t,1H),8.39-8.41(d,1H)。

上述3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物的制备方法，以间位苯胺为原料，经过成肟、环合、Heck-Coupl ing、烷基化、成肼一系列反应合成出3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物，其具体合成路线如下：

其中，R1为氢或烷基或苄基。

上述3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

优选的，上述3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物的应用，所述肿瘤为人白血病、人结肠癌和人肝癌。

本发明的有益效果是：

上述3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物，是以间位苯胺为原料，经过成肟、环合、Heck-Coupl ing、烷基化、成肼一系列反应合成出具有抗肿瘤活性的3-硫代肼基取代吲哚酮类衍生物，经体外细胞抗肿瘤活性的测定，对肿瘤细胞活性具有抑制作用，尤其对于以下三种肿瘤细胞：人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT-29)和人肝癌细胞(HepG2)抑制作用明显，结果显示这类衍生物IC₅₀<100μM，具有较好的抗肿瘤生物活性，对肿瘤细胞有很好的杀伤作用，可应用于制备抗肿瘤药物，开拓了一类新型抗肿瘤药物；并且该类衍生物的制备方法具有操作简单、反应条件温和、合成工艺和纯化方法简单、收率高、测定方法简单等优点，适合规模化工业生产的需要。

附图说明

图1为1-甲基-3-硫代氨基脲-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮核磁共振氢谱。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。

实施例1

1-甲基-3-硫代氨基脲-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮(化合物1)

(1)合成中间体4-溴吲哚二酮的合成

取3-溴苯胺10.00g(58.13mmol)放入1000mL圆底烧瓶中，加入500mL水，在搅拌情况下加入无水硫酸钠64.41g(453.43mmol)和盐酸羟胺13.33g(191.84mmol)，然后加入2mol/L盐酸溶液10mL，室温下搅拌5min，最后加入水合氯醛10.58g(63.95mmol)。将反应混合物室温搅拌15min，然后90℃加热回流下反应2h。TLC检测原料消失，然后冷却至室温，抽滤，真空干燥，得浅黄色固体12.90g。

取40mL浓硫酸加入到100mL圆底烧瓶中，于50℃下将12.90g的黄色固体缓慢加入到浓硫酸中，完全加入后65℃下反应30min。反应结束后冷却至室温，然后将反应混合物倒入到冰水混合物中，搅拌30min，抽滤得红色固体，真空干燥箱下干燥，石油醚：乙酸乙酯＝5:1,200目硅胶柱层析纯化，得4-溴吲哚二酮7.42g,产率51％。

(2)合成中间体4-丙烯酸甲酯吲哚二酮