[发明专利]一种对氨基水杨酸的新晶型及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及用于治疗结核病的药物对氨基水杨酸的一种新的晶型及其制备方法。

背景技术

结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病，结核杆菌的中文学名为结核分枝杆菌(M.tuberculosis)。结核分枝杆菌细胞壁中含有脂质，脂质可防止菌体水分丢失，故对干燥的抵抗力特别强。粘附在尘埃上保持传染性8-10天，在干燥痰内可存活6-8个月。结核分枝杆菌可发生形态、菌落、毒力、免疫原性和耐药性等变异。目前，结核病的治疗多采用利福平、异烟肼、乙胺丁醇、链霉素为第一线药物。利福平与异烟肼合用可以减少耐药性的产生。对严重感染，可以吡嗪酰胺与利福平及异烟肼合用，以减少耐药性的产生，增强疗效。

对氨基水杨酸化学名为4-氨基-2-羟基苯甲酸，熔点为135-145℃，是抗结核分枝杆菌的药物，对氨基水杨酸可以延缓结核分枝杆菌对异烟肼和链霉素耐药性的产生，其作用机制可能为抑制叶酸合成(但对抗叶酸化合物无增效作用)并/或抑制细胞壁分枝杆菌生长素的合成，使结核分枝杆菌的铁摄入减少，从而达到抑菌作用。

对氨基水杨酸仅对分枝杆菌有效，单独应用时结核杆菌能迅速产生耐药性，因此本品必须与其他抗结核药合用。最常用于耐多药结核(MDR-TB)，或对异烟肼和利福平耐药和/或不耐受的患者。当本品用于耐药或疑似耐药患者的治疗时，应联用一种或两种已知或预期敏感的药物。

对氨基水杨酸原料药的制备方法目前报道的主要有两种方法：一种是以苯乙酸为原料合成得到对氨基水杨酸；另一种是由间氨基酚经羟化而得到对氨基水杨酸。

文献Journal of the American Chemical Society[1948，70(4)，1665–1666]中报道了用苯乙酸为原料，经6步反应得到对氨基水杨酸，方程式如下：

专利DE50835报道了以间氨基酚为原料制备对氨基水杨酸，其反应方程如下：

上述两篇文献中都未提到其制备的产品的晶型情况。

值得一提的是，对氨基水杨酸是一个很不稳定的化合物，对光、热、氧气都比较敏感，在40℃以上时，对氨基水杨酸水溶液或其盐酸盐会脱去羧基降解成杂质间氨基苯酚，呈棕色溶液。由于对氨基水杨酸的不稳定性，给制剂的加工，储存，运输提出了更为苛刻的要求，最终使产品的制造成本及使用成本居高不下。

鉴于上述困难，提供一种具有药用价值且稳定性好，便于制剂加工制造、储存和运输的对氨基水杨酸的新晶型是一个亟待解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种对氨基水杨酸的新晶型，该新晶型稳定性好。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

对氨基水杨酸的新晶型A，所述新晶型A的晶体进行X-ray粉末衍射，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，29.28±0.2。

其中，X-ray粉末衍射仪器型号及测试条件如下：

实验仪器名称：德国BRUKER D8 DISCOVER X射线衍射仪；

测试样品形状：粉末；

实验条件：CuKα辐射、管电压40kV、管电流40mA；

测试温度：室温；

测试角度：4-60度；

扫描步长：0.02度；

扫描速度：3°/min；

扫描模式：选theta/2theta联动即可；

进一步，所述的对氨基水杨酸的新晶型A，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，13.14±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，25.98±0.2，26.75±0.2，27.76±0.2，29.28±0.2，36.07±0.2。

进一步，所述的对氨基水杨酸的新晶型A，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：7.36±0.2，12.71±0.2，13.14±0.2，14.61±0.2，17.01±0.2，21.91±0.2，24.66±0.2，25.45±0.2，25.98±0.2，26.75±0.2，27.76±0.2，29.28±0.2，34.65±0.2，36.07±0.2，37.55±0.2，39.86±0.2，44.55±0.2，50.92±0.2。