[发明专利]7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法，属于喹啉酮衍生物的制备技术领域。

背景技术

7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮是日本大塚制药株式会社研发的首个多巴胺、部分5-HT_1A受体激动剂以及5-HT_2A受体拮抗剂化合物，其在多个单胺系统具有广泛的活性，对多巴胺D₂受体的部分激动剂活性下降，且对特定5-HT受体(如5-HT_1A、5-HT_2A、5-HT₇)的亲和力提高，具有更好的疗效和耐受性，可减少患者静坐不能、不安和/或失眠等不良反应。目前本品正处于Ⅲ期临床研究中用于精神分裂症的治疗，以及重度抑郁症的辅助治疗。此外，该化合物还针对注意力缺陷多动障碍(ADHD)在展开Ⅱ期临床研究。本品是一种很有临床意义的多靶点抗精神疾病药物，具有良好的开发前景，被认为是继该公司研发的畅销药物——阿立哌唑之后的又一重磅品种。7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的结构式如下：

有关7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法已有文献报道，专利WO2013162046、CN101258147B报道了7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮及其类似物的合成方法，其方法简述如下：以7-羟基-1H喹啉酮为起始原料，与1-溴-4-氯丁烷反应，生成7-(4-氯丁氧基)-2(1H)-喹啉酮，再与4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩或其盐酸盐反应生成7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮。其反应方程式如下：

该路线的缺点是起始原料7-羟基-2(1H)喹啉酮价格较高且不易购买，造成生产成本高，限制了其工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法，其原料易得、工艺简单、经济环保且适合工业化生产。

本发明所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮(Ⅰ)的制备方法，包括以下步骤：

(1)以7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅱ)为起始原料，与1,4-二溴丁烷反应生成化合物Ⅲ；

(2)在碱性环境下，化合物Ⅲ与4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩(Ⅳ)或其盐酸盐反应生成化合物Ⅴ；

(3)化合物Ⅴ与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DPQ)在溶剂中发生反应，对反应产物进行萃取、干燥，制得目标产物的粗品，然后对粗品进行重结晶，制得精品7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮(Ⅰ)。

以4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩原料为例，反应方程式如下：

所述7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮与1,4-二溴丁烷的摩尔比为1:6-12，优选为1:9，该反应可在碳酸钾和丙酮中反应生成化合物Ⅲ。

所述化合物Ⅲ与4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩或其盐酸盐的摩尔比为1:1.1-1.5，优选为1:1.3，该反应可在碘化钾和乙腈中反应生成化合物Ⅴ。

步骤(2)所用碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。

所述化合物Ⅴ与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌的摩尔比为1:1.5-2，优选为1:1.7。

步骤(3)所用溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。

步骤(3)中，反应温度为15-40℃，优选为25℃。

步骤(3)所用萃取剂为二氯甲烷；对反应产物用无水硫酸钠干燥；重结晶所用溶剂为乙酸乙酯。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明所述的7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法，具有原料易得、工艺简单、经济环保的优点，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不限制本发明的实施。

所用原料均为市售产品。

实施例1