[发明专利]一种铱催化氢化合成3‑哌啶酮衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种铱催化氢化3-羟基吡啶盐，高化学选择性和高收率的合成3-哌啶酮衍生物的方法。

技术背景

3-哌啶酮是合成3-羟基和3-胺基哌啶一个非常重要的中间体，2-取代3-羟基或者3-胺基哌啶结构广泛存在于天然产物和药物活性分子中。天然产物如Febrifugine和Isofebrifugine，前者具有的强效抗疟疾活性[(a)Koepfli,J.B.；Mead,J.F.；Brockman Jr.,J.A.J.Am.Chem.Soc.1947,69,1837；(b)Koepfli,J.B.；Mead,J.F.；Brockman Jr.,J.A.,J.Am.Chem.Soc.1949,71,1048.]。药物活性分子如(+)-L-733,060和(+)-CP-99,994，对多个生理过程表现出调节作用，如神经源性炎症、痛觉传递、免疫反应调节等[(a)Baker,R.；Harrison,T.；Hollingworth,G.J.；Swain,C.J.；Williams,B.J.EP 528,495A1,1993；(b)Harrison,T.；Williams,B.J.；Swain,C.J.；Ball,R.G.Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,2545.]。顺式的3-hydroxypipecolic acid是抗生素Tetrazomine的重要组成部分。有鉴于此重要作用，3-哌啶酮的合成研究引起了人们广泛的兴趣。

目前已有的合成方法多存在路线较长，步骤繁琐，难于放大合成等缺点[(a)Calvez,O.；Langlois,N.Tetrahedron Lett.1999,407099；(b)Tsai,M.-R.；Chen,B.-F.；Cheng,C.-C.；Chang,N.-C.J.Org.Chem.2005,70,1780；(c)Pansare,S.V.；Paul,E.K.Org.Biomol.Chem.,2012,10,2119.]。若能从简单易得的3-羟基吡啶出发，经由氢化，简洁、快速的合成2位取代的3-哌啶酮化合物，可以极大的缩短3-羟基和3-胺基哌啶的合成路线。关于氢化3-羟基吡啶的氢化，目前主要有两种方法，一是使用非均相的Rh/C、PtO₂等催化剂，在高温、高压条件下直接氢化3-羟基吡啶[(a)Biel，J.H.；Friedman,H.L.；Leiser,H.A.；Sprengeler,E.P.J.Am.Chem.Soc.1952,74,1485；(b)Hall,H.K.J.Am.Chem.Soc.1958,80,6412；(c)Maegawa,T.；Akashi,A.；Sajiki,H.Synlett 2006,1440；(d)Maegawa,T.；Akashi,A.；Yaguchi,K.；Iwasaki,Y.；Shigetsura,M.；Monguchi,Y.；Sajiki,H.Chem.Eur.J.2009,15,6953.]，另一种是将3-羟基吡啶的烷基盐作为反应底物，采用催化氢化或者使用当量的还原试剂如NaBH₄进行还原[(a)Leonard,F.；Simet,L.J.Am.Chem.Soc.1955,77,2855；(b)Wu,J.；Tang,W.Pettman,A.Xiao,J.Adv.Synth.Catal.2013,355,35；(c)Ashcroft,W.R.；Joule,J.A.Heterocycles 1981,16,1883；(d)Hao,B.；Zhang,W.；Geng,X.；Zhao,Q.；Chen,X.Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities 2011,25,1021.]。值得注意的是，两种方法得到的均是消旋的2位取代的3-哌啶醇产物。

将2位取代的3-羟基吡啶的氢化停在酮的阶段，即使得到的是消旋的哌啶酮，也可以通过酮的不对称氢化[Ohkuma,T.；Li J.；Noyori,R.Synlett,2004,1383.]，方便的得到手性的2位取代的3-哌啶醇产物，因此发展一种催化体系，催化氢化3-羟基吡啶得到3-哌啶酮产物，具有十分重要的意义。我们采用均相的铱催化剂，通过对溶剂、碱以及配体的筛选，成功的实现了3-羟基吡啶氢化，化学选择性的得到哌啶酮产物，该反应速度快、产物分离方便、副反应少，为3-哌啶酮、3-哌啶醇和3-胺基哌啶的合成提供了一条简洁的路线。

发明内容