[发明专利]一种吡唑衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡唑衍生物的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

依鲁替尼(Ibrutinib)，化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮；是一种不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK，Bruton's tyrosine kinase)抑制剂，能够抑制恶性B细胞的增殖、生存，可用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)等疾病。

在制备依鲁替尼的过程中，需要先制备中间体化合物3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，其结构如式(02)所示：

现有技术中，通常采用在高温180℃长时间反应以制备化合物(02)；此方法反应温度高，反应时间长，造成反应成本高，并且因为长时间高温反应，易产生较多杂质，使得获得的产物纯化难纯度低，收率低；并且带来较大安全隐患，不适于工业化生产。

发明内容

发明概述

本发明提供了一种化合物(02)的制备方法，其解决了现有技术中的高温长时间反应的问题，并且产物纯度高、收率高，方法操作简便，成本低，适于工业化生产。

发明详述

本发明提供了一种制备化合物(02)的方法，其包括：化合物(01)与甲脒的盐在有机溶剂中，在一定温度反应，反应完毕后，降温，收集析出的固体，得到化合物(02)，如下式所示：

发明人发现，化合物(01)与甲脒的盐在有机溶剂中反应，有利于降低反应温度，减少杂质产生。

所述甲脒的盐包括醋酸甲脒，盐酸甲脒。在一些实施方式中，化合物(01)与醋酸甲脒反应，而制得化合物(02)。

所述甲脒的盐与化合物(01)的投料摩尔比为1.2:1-4.5:1。在一些实施方式中，所述醋酸甲脒与化合物(01)的投料摩尔比为2.5:1-4.5:1。在一些实施方式中，所述醋酸甲脒与化合物(01)的投料摩尔比为3:1-4:1。在一些实施方式中，所述醋酸甲脒与化合物(01)的投料摩尔比为3:1-3.5:1。

所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚(DME)、正丁醇、异丁醇、正戊醇和异戊醇中的一种或多种。在一些实施方式中，所述有机溶剂为乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚和正丁醇中的一种或多种。在一些实施方式中，所述有机溶剂为乙二醇单甲醚、正丁醇、或其组合。在一些实施方式中，所述有机溶剂为正丁醇。在一些实施方式中，所述有机溶剂为乙二醇单甲醚。

所述有机溶剂用量，按照化合物(01)的质量计算，每一克化合物(01)，有机溶剂用量为3毫升-20毫升。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，有机溶剂用量为5毫升-15毫升。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，有机溶剂用量为7毫升-13毫升。

所述化合物(01)与甲脒的盐反应的反应温度为60℃-130℃。在一些实施方式中，所述化合物(01)与甲脒的盐的反应温度为80℃-130℃。在一些实施方式中，所述化合物(01)与甲脒的盐的反应温度为100℃-120℃。

所述化合物(01)与甲脒的盐反应的反应时间为8小时-24小时。在一些实施方式中，所述化合物(01)与甲脒的盐反应的反应时间为10小时-20小时。在一些实施方式中，所述化合物(01)与甲脒的盐反应的反应时间为12小时-16小时。

化合物(01)与甲脒的盐反应，在反应完毕后，将反应混合液降温至-5℃-35℃，然后经过固液分离，得到产物。在一些实施方式中，在反应完毕后，将反应混合液降温至0℃-35℃。在一些实施方式中，在反应完毕后，将反应混合液降温至10℃-30℃。在一些实施方式中，在反应完毕后，将反应混合液降温至15℃-30℃。在一些实施方式中，在反应完毕后，将反应混合液降温至15℃-25℃。在一些实施方式中，在反应完毕后，将反应混合液降温至0℃-5℃。

在固液分离后，所得固体粗品可经过洗涤、打浆、纯化、结晶等操作以进一步提高其纯度质量。

所得固体产物可经过干燥以除去溶剂，可以采用的干燥方法有真空干燥，鼓风干燥等常规干燥方法。在一些实施方式中，所得固体在40℃-100℃真空干燥。在一些实施方式中，所得固体在50℃-80℃真空干燥。