[发明专利]生物催化氢化组合物及其合成罗素伐他汀手性中间体方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种选择性生物催化氢化组合物及其合成(3R,5S)-3,5,6-三羟基己酸叔丁酯的方法。具体来说，本发明属于医药中间体制备技术领域，具体来说，本发明涉及生物催化合成降血脂药物罗素伐他汀手性中间体(3R,5S)-3,5,6-三羟基乙酸叔丁酯。

背景技术

以胆固醇和甘油三酯水平过高或伴有血清高密度脂蛋白胆固醇水平过低为特征的高脂血症是引起动脉粥样硬化进而导致冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂类降脂药是目前降低胆固醇的首选药物。他汀类药物就是通过抑制HMG-CoA还原酶的通路效率来限制体内胆固醇的代谢途径，降低血浆中胆固醇和脂蛋白水平，从而起到降血脂的作用。目前已上市或正处于开发中的他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗素伐他汀、匹伐他汀等多种。其中，罗素伐他汀是2003年上市，降低胆固醇的能力优于同类他汀类药物的新型降脂药，该药物自上市以来年销售额已远超过60亿美元，该药疗效好、安全性高、市场前景乐观。

罗素伐他汀上市后，各种合成该药物及其中间体的制备方法不断公开。美国专利US5399722提供了一种制备(3R,5S)-3,5,6-三羟基己酸叔丁酯的方法：以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，经苄氧化后用RuCl₂[(R)-BINAP]催化氢化，然后经克莱森酯缩合增长碳链，再用三乙硼不对称还原3号碳上的羰基，丙酮叉保护3,5位的羟基，再用钯碳将苄基脱去，得到丙酮叉保护的(3R,5S)-3,5,6-三羟基己酸叔丁酯。该法使用了三乙基硼试剂，需在零下60℃进行，反应条件苛刻，生产成本昂贵。另外，超低反应温度影响了不对称还原的立体选择性，造成底物转化率和产物ee值都较低。

美国专利US5286883提供了一种有效的制备方法：以4-氯乙酰乙酸已酯为起始原料，经苄氧化，用Ru₂X₄[(R)-R³-BINAP]₂N(CH₂CH₃)₃催化氢化，并将新生成的羟基用四氢吡喃保护基进行保护，然后继续使用Ru₂X₄[(R)-R³-BINAP]₂N(CH₂CH₃)₃做催化剂制备第二个手性碳。在脱去保护基四氢吡喃的同时，用丙酮叉将3,5位的羟基保护起来，再将苄基脱去得到丙酮叉保护的(3R,5S)-3,5,6-三羟基己酸叔丁酯。该专利发现只有将5号碳上的羟基保护起来之后，第二次不对称催化氢化的选择性才高，并且该法的产率只有59-70％，产物ee值也只有80％-98％。

中国专利200610027347.0提供了一种制备(3R,5S)-3,5,6-三羟基己酸叔丁酯的方法：从4-氯乙酰乙酸乙酯出发，经苄氧化，再用RuCl₂[(R)-BINAP]催化氢化，制得(3S)-3-羟基-4-苄基丁酸乙酯。用甲氧基苄基保护羟基，克莱森酯缩合反应增长碳链，继续用RuCl₂[(R)-BINAP]催化氢化3号碳上的羰基制得(3R,5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羟基己酸叔丁酯。用硝酸铈铵将对甲氧基苄基脱去，再用丙酮叉保护，脱去苄基，得到丙酮叉保护的(3R,5S)-3,5,6-三羟基己酸叔丁酯。该发明涉及了八步反应，总收率只有39.5％，产物ee值99％，成本较高，反应过程复杂，不易于大规模工业化生产。