[发明专利]一种阿比特龙乙酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备阿比特龙乙酸酯的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

阿比特龙乙酸酯(Abirateroneacetate，化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇醋酸酯)是由美国centocoroftho公司开发的一种口服有效的雄激素生物合成抑制剂；其结构如下：

研究表明，阿比特龙乙酸酯与泼尼松(Prednisone)联用可以用于对传统激素治疗耐药的转移性晚期前列腺癌，不但可以降低其前列腺特异性抗原水平，也有助于缩小肿瘤，可延长晚期前列腺癌症患者的生命。有研究表明，用于抵抗性晚期转移性前列腺癌症患者在进行化疗前使用有疗效。

目前关于阿比特龙乙酸酯的制备方法有以下几种：

世界专利WO9509178中，通过去氢表雄酮的成腙和碘代、与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应和乙酰化反应制得阿比特龙乙酸酯。但由于该路线中的偶联反应时间较长，能耗较高，反应时间久后产物变杂，且二乙基(3-吡啶基)硼烷价格昂贵，阻碍了大规模生产。

专利US5604213中，利用醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐反应制得活性磺酸酯，活性磺酸酯再与二乙基-3-吡啶硼烷发生偶联反应制得阿比特龙乙酸酯。该路线中制备活性磺酸酯的过程中，原料始终反应不完全，且需要利用到H-NMR监控，且二乙基-3-吡啶硼烷价格昂贵，不利于工业化生产。

在中国专利CN201210078438.2中，利用醋酸去氢表雄酮成腙，碘代后与吡啶锌试剂制备得到阿比特龙乙酸酯，该路线中，制备吡啶锌试剂操作复杂，且反应条件苛刻，需要超低温(-78℃)，无水无氧。不利于工业化生产。

综上所述，目前公开的文献报道中所涉及的阿比特龙乙酸酯的合成路线，路线长，成本高，收率低，三废方面存在很大问题，尤其是如何提高化学选择性以及提纯，对于阿比特龙乙酸酯原料药的经济技术发展具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的在于提供一种新的阿比特龙乙酸酯的制备方法，该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，质量可控，适合工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：

一种阿比特龙乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：

a)醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂在乙醚为溶剂时，发生缩合反应，经过脱水制得阿比特龙乙酸酯粗品；

B)阿比特龙乙酸酯粗品在甲醇做溶剂，碱性条件下水解，制得17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇；

c)17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇重结晶；

d)17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇与乙酰氯反应制得阿比特龙乙酸酯。

所述步骤a)反应的原料醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.0-1.1。

所述步骤a)反应的温度为-10℃～20℃，优选0℃。

所述步骤a)脱水使用的脱水剂以伯吉斯试剂为佳。

所述步骤b)碱性条件下水解的碱性为无机碱，优选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，优选氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。

所述步骤c)的重结晶溶剂为异丙醇。

所述步骤d)的溶剂为二氯甲烷。

具体的说，

一种阿比特龙乙酸酯的制备方法，采用如下步骤：

将醋酸去氢表雄酮溶于溶剂乙醚中，降温至0℃，滴加3-溴吡啶格氏试剂滴毕，升至室温反应18h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，除掉溶剂，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，除掉二氯甲烷，制得阿比特龙乙酸酯粗品；

将阿比特龙乙酸酯粗品溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液，室温反应2h后过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥制得17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇；

17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇用异丙醇重结晶；

将重结晶后的17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇加入二氯甲烷中，加入适量三乙胺，在加入乙酰氯，升温回流反应，反应完毕，加水淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用正庚烷打浆，过滤，干燥，即得。

技术效果：