[发明专利]注射用阿昔洛韦冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体而言，本发明涉及一种注射用阿昔洛韦冻干制剂及其制备方法。

背景技术

注射用阿昔洛韦主要成分为阿昔洛韦(化学名：9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤，式1所示化合物)。其为嘌呤类核苷类似物，是一种高效广谱的抗病毒药，市场需求量大。主要用于单纯疱疹病毒(HSV)所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染。为治疗HSV脑炎的首选药物，减少发病率及降低死亡率均优于阿糖腺苷。还可用于带状疱疹，人类疱疹病毒4型(EB病毒)，及免疫缺陷者并发水痘等感染。

阿昔洛韦在水中极微溶解，在其处方中会加入氢氧化钠作为助溶剂。然而常规方法制备的冻干制剂为无定形干燥粉末，且是需要花费较长时间才能溶解的难溶性冻干饼。即，向冻干制剂中加入溶解液时，冻干饼变成难溶性的块状物，需要反复使劲振摇和花费长时间来溶解。另一方面，冻干制剂的水分越低，越能保证产品质量和稳定性。常规工艺制得的产品难以保证长期稳定性。

因此，目前的注射用阿昔洛韦冻干制剂仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种注射用阿昔洛韦冻干制剂，处方先进，产品成型性好，冻前溶液外观澄清，冻干品复溶性好，复溶后的澄明度好，杂质含量低，稳定性佳，质量可控。

本发明的另一个目的在于提供一种稳定的注射用阿昔洛韦冻干制剂的制备方法。

在本发明的一个方面，本发明提出了一种注射用阿昔洛韦冻干制剂。根据本发明的实施例，所述冻干制剂包括阿昔洛韦、氢氧化钠、甘露醇及pH值稳定剂，其中甘露醇基于其具有较高的崩解温度，可作为低温保护剂和赋形剂，在冻干前后均为结晶体而无吸湿性，有助于产品保存。根据本发明的具体实施例，申请人经处方试验筛选，注射用阿昔洛韦冻干制剂中，所述阿昔洛韦与所述甘露醇的重量比为1：1－10，由此得到的产品外观为疏松块状物，杂质含量低，复溶性好。根据本发明的具体实施例，优选阿昔洛韦与甘露醇的重量比为1：2－5。由此所得的冻干成品水分含量很低，在室温下贮存24个月，其杂质含量均不高于0.8％，冻干粉针剂的颜色无变化，复溶后澄清度好，各项指标均无明显变化，体现了出人意料的产品稳定性。

根据本发明的具体实施例，所述注射用阿昔洛韦冻干制剂的规格为0.25g或0.5g。本发明所提到的规格均指制剂中主要成分的质量，即冻干制剂中含有阿昔洛韦的质量。

根据本发明的实施例，所述pH值稳定剂为磷酸盐和或醋酸钠。由此可以进一步稳定体系pH值，避免产生水解产生杂质，并有助于产品冻干成型。

根据本发明的具体实施例，所述磷酸盐为选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和磷酸钠中的至少一种，优选为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的至少一种。由此可以进一步稳定体系pH值，避免产生水解产生杂质，并有助于产品冻干成型。

在本发明的另一方面，本发明还提出制备注射用阿昔洛韦冻干制剂的方法，包括：将阿昔洛韦和甘露醇混合，加入注射用水后投入氢氧化钠，搅拌至全部溶解；向溶解液中加入乙醇，并通过pH值稳定剂调节pH值；向调节pH值后的溶解液中加入针用活性炭，搅拌，过滤脱炭，将药液用0.22微米的除菌微孔滤膜精滤，得阿昔洛韦无菌药液，再分装，半加塞，冷冻干燥，压塞，轧盖，得所述注射用阿昔洛韦冻干制剂。

根据本发明的具体示例，调节pH值的范围为11.0－11.5，优选11.2－11.4。由此根据氢氧化钠的逐步加入，调节体系pH值以便得到完全溶解的阿昔洛韦。加入pH值稳定剂有助于溶液维持稳定的pH值，避免产品杂质产生。

根据本发明的实施例，在阿昔洛韦溶液中加入乙醇，可出人意料的进一步提升预冻效果，缩短冻干周期，且有助于溶质以晶体形式冻结，而非无定形，可有效避免冻结浓缩层出现；另一方面，乙醇可抑制阿昔洛韦产品水解产生杂质，降低有关物质含量，增强产品稳定性。根据本发明的具体实施例，所述乙醇的加入量为所述溶解液的1.0－3.0体积％。根据本发明的具体实施例，所述乙醇的加入量优选为1.5－2.0体积％，最优选为1.8体积％。乙醇量过小，达不到缩短冻干周期的效果，乙醇量过大，会影响阿昔洛韦在溶液中的溶解。在冷冻干燥过程结束后，乙醇可被完全除去，不对产品品质产生任何影响。