[发明专利]具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物及其制备和应用

权利要求书

1.具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物，其结构式为：

                                                 

其中n=1~3，R为1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪、1-(2-嘧啶基)-哌嗪、1-(2-吡啶基)-哌嗪、1,2,4-三氮唑、苯并三氮唑、二甲胺、二乙胺、吗啉、四氢吡咯、六氢吡啶、4-哌啶酮、1-（2-羟乙基）哌嗪、1-甲基哌嗪、1-乙基哌嗪、1-乙酰基哌嗪、1-苄基哌嗪、1-苯基哌嗪、1,2,3-三氮唑、或咪唑。

2. 如权利要求1所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成方法，是以对羟基苯甲醛为原料，先与二溴取代烷反应，生成4-(n-溴烷氧基)苯甲醛，再使4-(n-溴烷氧基)苯甲醛与胺类进行N-烷基化反应得到4-(n-(烷氨基)烷氧基)苯甲醛，然后使4-(n-(烷氨基)烷氧基)苯甲醛与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷进行缩合反应得到4-(n-(取代氨基)乙氧基)苯基-1,3-羟基咪唑，最后经高碘酸钠氧化得到目标产物。

3. 如权利要求2所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成方法，其特征在于：包括以下工艺步骤：

（1）4-(n-溴烷氧基)苯甲醛的合成：以丙酮为溶剂，K₂CO₃为催化剂，对羟基苯甲醛与二溴取代烷以1:1~1:2的摩尔比回流反应6~8h，冷却至室温，减压除去丙酮后用CH₂Cl₂萃取，无水Na₂SO₄干燥，即得4-(n-溴烷氧基)苯甲醛；

（2）4-(n-(烷氨基)烷氧基)苯甲醛的合成：以乙腈为溶剂，K₂CO₃为催化剂，使4-(n-溴烷氧基)苯甲醛与胺类以1:1~1:2的摩尔比回流反应8~10h；反应完全后冷却到室温，过滤，洗涤，柱层析分离，即得4-(n-(烷氨基)烷氧基)苯甲醛； 

（3）4-(n-(取代氨基)乙氧基)苯基-1,3-羟基咪唑的合成：以甲醇为溶剂，4-(n-(烷氨基)烷氧基)苯甲醛与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷以1:0.8~1:1.2的摩尔比回流反应10~15 h；冷却至室温后减压除去溶剂，即得4-(n-(取代氨基)乙氧基)苯基-1,3-羟基咪唑； 

（4）目标产物的合成：在二氯甲烷中，4-(n-(取代氨基)乙氧基)苯基-1,3-羟基咪唑与高碘酸钠以1:0.8~1:1.2的摩尔比，于-5~5℃剧烈搅拌10~20min后停止反应，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂后快速柱层析分离，即得目标产物。

4.如权利要求2或3所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，二溴取代烷为1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷或1,4-二溴丁烷。

5.如权利要求2或3所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，K₂CO₃的用量为对羟基苯甲醛摩尔量的1~3倍。

6.如权利要求2或3所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述胺类为二乙胺，四氢吡咯，六氢吡啶，吗啉，哌啶酮，1-(2-羟基)哌嗪，1-甲基哌嗪，1-乙基哌嗪，1-乙酰基哌嗪，1-苄基哌嗪，1-苯基哌嗪，1-（2-甲氧基苯基）哌嗪，1-(2-嘧啶基)哌嗪二盐酸盐，1-（2-吡啶基）哌嗪，咪唑，1,2,3-三氮唑，1,2,4-三氮唑或苯并三氮唑。

7.如权利要求2或3所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，K₂CO₃的用量为4-(n-溴烷氧基)苯甲醛摩尔量的1~3倍。

8.如权利要求1所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物在制备抗缺氧药物中的应用。

9.如权利要求1所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物在制备抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧损伤为高原低压性缺氧导致的急性高原病，脑缺血缺氧性疾病，心肌缺血缺氧性疾病。

10.权利要求1所述具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成方法，其特征在于：以其为活性成分，与医药学上常规的辅料结合，按照常规方法制成的片剂、胶囊剂、分散剂、颗粒剂、注射液、注射液冻干粉针剂。