[发明专利]具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明化学合成领域及医药应用领域，涉及一种氮氧自由基类化合物，尤其涉及一类具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物；本发明同时还涉及该化合物的合成方法以及在制备抗缺氧从损伤药物中的应用。

背景技术

随着人们生活节奏的不断加快，缺氧已经成为一类相当普遍的病理现象。各种因素，例如环境中大气中氧含量或者氧分压降低，患有呼吸、血液、循环等系统疾病和机体耗氧量大于供给量均会导致机体出现缺氧症状。特别是高原地区特殊的低压低氧的环境常常使初到高原旅游和工作的人出现头痛、心悸、胸闷、气短、乏力、睡眠障碍、恶心、呕吐等急性高原反应，严重时还会出现高原肺水肿、高原脑水肿等致命性疾病，长期缺氧还会引起慢性高原病，严重影响高原居民或旅居者的身体健康。积极采取措施预防和治疗机体缺氧对包括急性高原病在内的诸多疾病的防治具有十分重要的作用。目前抗缺氧损伤防护药物非常匮乏，迫切需要开发出高效经济的抗缺氧损伤防护药物。

研究表明：缺氧会导致机体氧化应激，线粒体氧化还原途径激活，抗氧化体系失代偿，自由基产生增加，从而导致缺氧相关疾病的发生。氮氧自由基是一种新型自由基清除剂，能通过清除机体产生的过多自由基而对缺氧损伤具有保护作用。因此，设计合成新型结构的氮氧自由基类化合物，以期具有抗缺氧损伤活性，并在制备抗缺氧损伤防护药物中取得应用。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物；

本发明的另一目的是提供一种具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物的合成方法；

本发明更重要的一个目的，就是提供该氮氧自由基类化合物在制备抗缺氧损伤药物中的应用。

一、氮氧自由基类化合物

本发明具有抗缺氧损伤活性的氮氧自由基类化合物，其结构通式如下：

其中n=1~3，R为1-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-(2-嘧啶基)哌嗪、1-(2-吡啶基)哌嗪、1,2,4-三氮唑、苯并三氮唑、二甲胺、二乙胺、吗啉、四氢吡咯、六氢吡啶、4-哌啶酮、1-（2-羟乙基）哌嗪、1-甲基哌嗪、1-乙基哌嗪、1-乙酰基哌嗪、1-苄基哌嗪、1-苯基哌嗪、1,2,3-三氮唑、咪唑。 

二、氮氧自由基类化合物的合成

本发明氮氧自由基类化合物的合成，是以对羟基苯甲醛为原料，先与二溴取代烷反应，生成4-(n-溴烷氧基)苯甲醛，再使4-(n-溴烷氧基)苯甲醛与胺类进行N-烷基化反应得到4-(n-(烷氨基)烷氧基)苯甲醛，然后使4-(n-(烷氨基)烷氧基)苯甲醛与2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷进行缩合反应得到4-(n-(取代氨基)乙氧基)苯基-1,3-羟基咪唑，最后经高碘酸钠氧化得到目标产物。其具体合成工艺如下：

（1）4-(n-溴烷氧基)苯甲醛的合成：以丙酮为溶剂，K₂CO₃为催化剂，对羟基苯甲醛与二溴取代烷以1:1~1:2的摩尔比回流反应6~8h，冷却至室温，减压除去丙酮后用CH₂Cl₂萃取，无水Na₂SO₄干燥，即得4-(n-溴烷氧基)苯甲醛；结构式如下：

上述二溴取代烷为1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷和1,4-二溴丁烷；K₂CO₃的用量为对羟基苯甲醛摩尔量的1~3倍。

（2）4-(n-(烷氨基)烷氧基)苯甲醛的合成：以乙腈为溶剂，K₂CO₃为催化剂，使4-(n-溴烷氧基)苯甲醛与胺类以1:1~1:2的摩尔比回流反应8~10h；反应完全后冷却到室温，过滤，洗涤，柱层析分离，即得4-(n-(烷氨基)烷氧基)苯甲醛，其结构式如下：

上述胺类为二乙胺，四氢吡咯，六氢吡啶，吗啉，哌啶酮，1-(2-羟基)哌嗪，1-甲基哌嗪，1-乙基哌嗪，1-乙酰基哌嗪，1-苄基哌嗪，1-苯基哌嗪，1-（2-甲氧基苯基）哌嗪，1-(2-嘧啶基)哌嗪二盐酸盐，1-（2-吡啶基）哌嗪，咪唑，1,2,3-三氮唑，1,2,4-三氮唑，苯并三氮唑；K₂CO₃的用量为4-(n-溴烷氧基)苯甲醛摩尔量的1~3倍。