[发明专利]灯盏花乙素类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种灯盏花乙素类化合物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。该类化合物具有式I结构特征，具有水溶性好，生物利用度高的优点。并且，这些灯盏花乙素类化合物在血液中或体内能通过内在的酶快速转化成灯盏花乙素，故这类灯盏花乙素类化合物可作为前药，用于治疗心脑血管疾病，相比直接给予灯盏花乙素提高了药效。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种灯盏花乙素类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

灯盏花乙素，又名灯乙素、灯盏乙素、灯盏细辛等，是从彝族药灯盏花中提取的黄酮类化合物，其分子结构为：

灯盏花乙素临床上主要用于治疗脑血栓、脑梗塞、中风后瘫痪、冠心病、心绞痛等疾病，疗效确切。但由于其溶解性差(0.056g/L)，口服绝对生物利用度低，只有0.4±0.19％，严重影响其口服应用的效果。普通注射液和粉针剂注射给药半衰期短，体内消除迅速。因此，灯盏花乙素在临床应用上受到了一定的限制。

灯盏花乙素的化学结构改造近年来受到重视，目前，灯盏花乙素的结构改造主要集中在糖苷片段的羧基酯化制备前药，包括乙酯、苄酯、羟乙酰胺酯与聚乙二醇酯等。还有研究认为苷元片段为药效形式，从而对苷元进行结构改造，如4-L氨基酸酯，4'-N-取代氨甲基苯甲酸酯等，尽管这些前药类型明显改善了灯盏花乙素原药的理化性质，提高了生物活性，但是它们仍然存在药代动力学与药效学性质的不足，至今仍未上市或进入临床研究。

发明内容

基于此，本发明的目的在于克服现有技术中灯盏花乙素水溶性差及绝对生物利用度低的缺陷，提供一种灯盏花乙素类化合物，该类化合物为高水溶性的灯盏花乙素衍生物前药，可在血液或体内通过内在的酶快速转化成灯盏花乙素。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

具有式I结构特征的灯盏花乙素类化合物或其药学上可接受的盐：

其中：R₁选自：氢、-P(＝O)(OM)₂、-S(＝O)₂(OM)、-(CR₈R₉)-X-U；

R₂选自：氢、-P(＝O)(OM)₂、-S(＝O)₂(OM)、-(CR₁₀R₁₁)-Y-V；

R₃选自：氢、-P(＝O)(OM)₂、-S(＝O)₂(OM)、-(CR₁₂R₁₃)-Z-W；

且R₁、R₂、R₃不同时为氢；

R₄、R₅、R₆独立选自：氢、-P(＝O)(OH)₂、-S(＝O)₂(OH)；

R₇选自：氢、M,C₁-C₁₀链烃基、C₃-C₁₀环烷基、芳基、饱和或不饱和的杂环基；