[发明专利]一种2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿巴卡韦中间体合成方法，具体涉及2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成方法。

背景技术

阿巴卡韦化学名为(1S，4R)-cis-4-(2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇，属于核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV-1复制的抑制是通过模拟核酸以阻止病毒DNA双链的复制，对病毒而言，使它们缺乏必要的化学结构而不能连接后面的核酸，临床证实对HIV复制具有很强的抑制作用。阿巴卡韦主要由2个关键中间体合成：2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶和(1S，4R)-cis-4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲醇。

2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成以2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐为原料，关于2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成报道主要有以下两个方法：(1)以丙二酸二乙酯为起始原料，与盐酸胍、甲醇钠反应成环，再与亚硝酸钠反应，紧接着用保险粉进行还原反应，最后与盐酸成盐；(2)以丙二酸二乙酯为起始原料，与盐酸胍、甲醇钠反应成环，再与亚硝酸钠反应，紧接着用钯炭催化剂进行加氢还原反应，最后与盐酸成盐。方法(1)反应时间较长，后处理比较繁琐，有大量废水产生，同时保险粉在生产与运输过程中存在一定的安全风险，成本也比较高；方法(2)使用钯炭催化剂，虽然反应彻底、产品纯度高、废水量少，但由于催化剂价格太高，在大生产中的应用受到一定的限制。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种成本低、安全性高并能减少能源消耗及三废排放的合成方法。

为了达到上述目的，本发明所采用的方案为：

一种2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

1)、将盐酸胍加入甲醇钠溶液中，升温搅拌至35～50℃，然后滴加丙二酸二甲酯，滴加速度以保持体系温度恒定为标准，滴加结束后35～50℃保温反应0.5～6h；保温结束后依次经减压蒸馏、加水溶解、加酸调节pH至0～8、降温、抽滤、烘干后得到2-二氨基-4,6-二羟基嘧啶。该步的反应方程式为：

2)、向2-二氨基-4,6-二羟基嘧啶中加入氢氧化钠溶液和水，搅拌升温至30～80℃，加入亚硝酸钠；然后滴加盐酸调节pH至0～4，滴加结束后30～80℃保温反应0.5～3h，反应结束后降温、抽滤、烘干得到2-二氨基-4,6-二羟基-5-亚硝基嘧啶。该步的反应方程式为：

3)、向2-二氨基-4,6-二羟基-5-亚硝基嘧啶中加入水，搅拌升温至20～40℃，然后滴加硫氢化钠溶液，滴加时保持体系温度20～40℃，滴加结束后20～50℃保温反应0.5～4h，反应结束加酸调节pH至pH＝0～9，降温、抽滤、烘干后得到2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶。该步的反应方程式为：

4)、向2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶中加入甲醇，搅拌升温至35～70℃，然后滴加浓盐酸，滴加时体系温度保持在35～70℃，滴加结束后50～80℃保温反应0.5～4h，降温、抽滤、烘干后得到2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐(DADHP)。该步的反应方程式为：

该方案用硫氢化钠代替保险粉还原，大大减少了还原剂的用量，反应更加完全彻底，大幅降低了生产成本，同时由于反应产生的无机盐大大减少，漂洗用水也大幅下降，废水的排放也大幅减少；在安全性上，硫氢化钠比保险粉更安全可靠；并且该方案反应时间短，反应条件温和，能耗也有大幅的下降；硫氢化钠相比钯催化剂也更加便宜，适合工业生产。

优选地，所述步骤1)中的盐酸胍、丙二酸二甲酯和甲醇钠的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.5～3.5)。

优选地，所述步骤2)中的中间产物Ⅰ与亚硝酸钠的摩尔比为1：(1.1～1.5)。

优选地，所述步骤3)中的中间产物Ⅱ与硫氢化钠的摩尔比为1：(1.2～2.5)。

优选地，所述步骤4)中的中间产物III与浓盐酸的摩尔比为1：3.3。

优选地，所述步骤1)中的pH的范围为pH＝3～5。

优选地，所述步骤2)中的pH的范围为pH＝2～3。

优选地，所述步骤3)中的pH的范围为pH＝5～8。

优选地，所述步骤1)和步骤3)中加酸调节pH时所用的酸为冰乙酸、浓盐酸、浓磷酸中的一种。