[发明专利]氯吡格雷硫酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及氯吡格雷硫酸盐的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，可选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化；除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集；可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。

氯吡格雷，化学名为(S)-a-(2-氯苯基)-6,7-二氯噻吩并(3,2-c)吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，其结构式如式(1)所示：

氯吡格雷的药用形式主要为S构型的硫酸盐，其结构中存在一个手性碳，其R构型则为异构体杂质，在生产过程中需要严格控制其含量，以获得杂质含量低的高质量的产品。

发明内容

发明概述

本发明提供了氯吡格雷硫酸盐的制备方法，通过控制成盐工艺，能够将异构体杂质控制在较低的范围，获得杂质含量低的高质量的产品。

术语定义

氯吡格雷硫酸盐是指化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸盐(1:1)的化合物。

氯吡格雷是指化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯的化合物。

发明详述

发明人通过研究，开发了氯吡格雷硫酸盐的制备方法，所述方法能够获得杂质含量低的高质量的产品。

一种制备氯吡格雷硫酸盐的方法，其包括：氯吡格雷溶解在酮类溶剂和水的混合溶剂中，在一定温度下，滴加浓硫酸，滴加完毕后，形成混合液，然后将混合液控制温度搅拌结晶，固液分离，得到固体氯吡格雷硫酸盐。

发明人通过研究发现，通过控制混合液中水的含量，可控制异构体杂质的含量。所述混合液中，水的含量为3％-10％。在一些实施方式中，所述混合液中，水的含量为4％-8％。在一些实施方式中，所述混合液中，水的含量为4.5％-7.5％。在一些实施方式中，所述混合液中，水的含量为4.5％-7％。

所述水的含量是指：混合液中水的质量除以混合液中水和酮类溶剂的质量即得水的含量，即水的含量＝水的质量/(水的质量+酮类溶剂的质量)x 100％。

所述酮类溶剂为丙酮，丁酮，3-戊酮中的一种或多种。在一些实施方式中，所述酮类溶剂为丙酮。

所述酮类溶剂的用量，按照氯吡格雷的质量计算，每一克氯吡格雷，加入酮类溶剂4mL-15mL。在一些实施方式中，每一克氯吡格雷，加入酮类溶剂4mL-12mL。一些实施方式中，每一克氯吡格雷，加入酮类溶剂4mL-10mL。一些实施方式中，每一克氯吡格雷，加入酮类溶剂4mL-8mL。

所述浓硫酸是指质量分数不低于80％的浓硫酸。

滴加浓硫酸时，反应体系的温度控制为-10℃-30℃。在一些实施方式中，滴加浓硫酸时，反应体系的温度控制为-10℃-20℃。在一些实施方式中，滴加浓硫酸时，反应体系的温度控制为-10℃-10℃。

所述控制温度搅拌结晶的温度为-10℃-35℃。在一些实施方式中，所述控制温度搅拌结晶的温度为-10℃-20℃。在一些实施方式中，所述控制温度搅拌结晶的温度为-5℃-15℃。在一些实施方式中，所述控制温度搅拌结晶的温度为-5℃-10℃。在一些实施方式中，所述控制温度搅拌结晶的温度为-5℃-5℃。

所述搅拌结晶的时间为8小时-24小时。在一些实施方式中，所述搅拌结晶的时间为12小时-20小时。在一些实施方式中，所述搅拌结晶的时间为16小时-20小时。在一些实施方式中，所述搅拌结晶的时间为12小时-16小时。

所述固液分离的方法包括过滤，离心，压滤等可将固体和液体分离的方法。

一些实施方式中，一种制备氯吡格雷硫酸盐的方法包括：氯吡格雷溶解在丙酮和水中，在-10℃-20℃，滴加浓度不低于80％的浓硫酸，滴加完毕后，形成混合液，在-10℃-30℃搅拌结晶12小时-24小时，然后固液分离，得到固体氯吡格雷硫酸盐；其中，混合溶剂中水的含量为4％-8％。

一些实施方式中，一种制备氯吡格雷硫酸盐的方法包括：氯吡格雷溶解在丙酮和水中，在-5℃-20℃，滴加98％的浓硫酸，滴加完毕后，形成混合液，再在-5℃-20℃搅拌结晶16小时-20小时，然后固液分离，得到固体氯吡格雷硫酸盐；其中，混合溶剂中水的含量为4％-8％，丙酮用量为每一克氯吡格雷加入丙酮4mL-10mL。