[发明专利]一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，尤其是涉及一种供注射用的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

喜树碱(Camptothecin，CPT，式1)是从珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)中分离得到的一种天然产物，20世纪70年代初由于其优异的抗癌活性而被引入临床，后来由于出现腹泻、出血性膀胱炎等严重副反应，而终止了临床试验。

自20世纪90年代以来，相继有多个喜树碱类衍生物上市或进入临床研究，包括10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康(irinotecan，CPT-11，式2)、拓扑替康(topotecan)和贝洛替康(belotecan)，依沙替康(exatecan)、卢托替康(lurtotecan)、二氟替康(diflomotecan)、吉尼替康(gimatecan)、卡尼替康(karenitecin)等。其中，伊立替康具有很广的抗肿瘤谱，I期、II期临床研究结果表明该药对化疗抗拒性肿瘤，如转移性大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和宫颈癌有肯定疗效，另外对胃癌、恶性淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胰腺癌也有一定疗效。现主要作为治疗晚期大肠癌的有效药物，对5-FU耐药的病例仍可有效。

然而，包括伊立替康在内的喜树碱类衍生物具有良好的抗癌活性，但是仍然存在一些不足，如在水中的溶解性差、毒副作用较大。常见不良反应为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、白细胞和中性粒细胞减少、贫血及血小板减少，脱发和乙酰胆碱能综合症。尤其腹泻最常见，近90％受试者曾有腹泻，其中近30％达到严重腹泻。

聚乙二醇修饰技术是近年来迅速发展起来的一项新兴技术，即将聚乙二醇活化后链接到药物分子或表面，形成一种前体药物，当聚乙二醇-药物复合物进入体内后，又会缓慢释放出药物分子而产生疗效。聚乙二醇修饰药物分子具有以下优点：1、增加药物的水溶性；2、降低毒性；3、延长药物循环半衰期，减少用药次数，提高病人依从性，提高生活质量，降低治疗费用；4、减少酶降解作用，提高生物利用度。

聚乙二醇修饰技术在喜树碱类衍生物中的应用，WO2005028539中报道了一种多分支型聚乙二醇与伊立替康连接的系列化合物，目前，其中一个名为etirinotecanpegol(式3)的药物正在多个国家进行治疗转移性乳腺癌和结直肠癌的三期临床试验。

WO2007081596中报道了一种聚乙二醇与7-乙基-10-羟基喜树碱(伊立替康的体内活性代谢物)连接的系列化合物，目前，其中一个名为firtecan pegol的药物正在多个国家进行乳腺癌和结直肠癌的二期临床试验。

CN103083680中公开了(式4)所示的聚乙二醇-氨基酸寡肽-伊立替康的结合物，具有治疗肠癌、卵巢癌和肺癌等抗肿瘤活性。

现有技术中未见供注射用的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物的报道。

现有技术中，喜树碱类衍生物的药物组合物多数为注射用冻干制剂，CN103655491中报道了一种盐酸伊立替康药物组合物及制备方法，将盐酸伊立替康制备成冻干制剂，但是在制备过程中除了用到盐酸伊立替康和注射用水外，还用到了乳糖、乙醇等添加剂，这不仅增加了产品成本，更重要的是引入了可能影响药效和产生副作用的物质，给用药安全带来了不确定性因素。

此外，现有技术中，高分子量的聚乙二醇氨基酸寡肽均是通过酯键与喜树碱类衍生物连接，酯键的稳定性较差，尤其在潮湿环境中更容易缓慢水解而游离出喜树碱类衍生物，进而影响聚乙二醇修饰药物的效果，在注射剂，特别是注射用冻干制剂的制备、储存和使用过程中，不可避免的会接触到潮湿环境，导致聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物的缓慢降解，影响了药物稳定性。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种稳定性高、符合制剂的成型要求和质量要求的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法。

本发明的另一个目的是解决了聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物稳定性较差，尤其在潮湿环境中更容易缓慢水解而游离出喜树碱类衍生物，进而影响聚乙二醇修饰药物的效果的问题。

本发明的还一个目的在于提供一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物在治疗癌症方面的应用。