[发明专利]一种艾沙康唑中间体的制备方法

权利要求书

1.一种艾沙康唑中间体的物制备方法，其结构式(式1)如下：

其特征在于，该方法包括下列步骤：

第一步，以2,5-二氟苯甲酸为原料，发生成酯反应制得2,5-二氟苯甲酸甲酯；

第二步，2,5-二氟苯甲酸甲酯与强碱、丙腈于醇中反应，制得3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代丙腈；

第三步，3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代丙腈加入磷化物，在强碱存在下制得3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-丁烯腈；

第四步，3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-丁烯腈成环氧化得2-(2-(2,5-二氟苯基)环氧-2-基)丙腈；

第五步，2-(2-(2,5-二氟苯基)环氧-2-基)丙腈在强碱存在下进一步与1,2,4-三氮唑反应得消旋体3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈，化学方法拆分制得(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈；

第六步，(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈(式7)与二硫代磷酸O,O-二乙酯在溶剂中反生硫代反应制得(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)硫代丁酰胺；

第七步，(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)硫代丁酰胺与4-(2-溴乙酰基)苯腈反应制得4-(2-((2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-基)噻唑-4-基)苯腈(式1)。

2.如权利要求1所述的一种艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于，第一步所述的成酯反应所用的醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇。

3.如权利要求1所述的一种艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于，第二步的制备中，强碱选自乙醇钠，乙醇钠与丙氰的投料摩尔比为1:1。

4.如权利要求1所述的一种艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于，第三步的制备中，所述磷化物选自三苯基甲基溴化磷，所述碱选自氢化钠。

5.如权利要求1所述的一种艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于，第四步的制备中，成环氧化是指在二氯甲烷溶剂中，分批加入m-CPBA，反应结束后，再加入亚硫酸钠水溶液，最后用二氯甲烷萃取。

6.如权利要求1所述的一种艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于，第五步的制备中，所述强碱选自氢化钠。

7.如权利要求1所述的一种艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于，第五步的制备中的制备中，消旋体的手性拆分方法选自化学拆分法，步骤为将消旋体加入到丙酮中，滴加(1R)-樟脑磺酸的甲醇溶液，加入回流至澄清溶液。缓慢冷却至室温，静止过夜。过滤，固体用少量丙酮洗涤得到中间体5-樟脑磺酸盐。该固体分散于有机溶剂和水，混合物用无机碱中和。萃取，干燥，浓缩至固体，该固体用重结晶得(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈。

8.如权利要求1所述的一种艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于，第六步的制备中，所述的硫代反应，所用的溶剂为水和异丙醇。

9.如权利要求1所述的一种艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于，第七步的制备中，将反应物加入到乙醇中，反应结束后，用碱调pH，冷却至室温搅拌过夜，过滤，固体用水和乙醇洗涤。

10.如权利要求8所述的一种艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于，第七步的制备中所述的用碱调pH，所用的碱选自三乙胺，调至pH为4～5。