[发明专利]一种艾沙康唑中间体的制备方法

说明书

1、技术领域

本发明属于化学药物中间体的制备技术领域，具体涉及一种艾沙康唑中间体的制备方法，即4-(2-((2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-基)噻唑-4-基)苯腈的制备方法。

2、背景技术

侵入式真菌感染的发病率在过去的20年内节节攀升。随着化疗、移植、HIV/AIDS感染或糖尿病等免疫系统受损患者数量的增多，真菌感染的发病率越来越高，部分真菌感染具有较高的致死率，临床需求更有效的广谱抗真菌药物。艾沙康唑是罗氏研发的最新三唑类抗真菌药，作用机制是抑制真菌细胞膜上麦角固醇生物合成的关键酶-甾醇14a-去甲基化酶，从而破坏膜的完整性，影响膜相连蛋白的功能，最终抑制真菌生长或杀灭真菌。对临床上重要的侵袭性病原真菌具有较好的体外活性，如曲霉菌、镰刀菌、足分支霉菌、念珠菌、接合菌(毛霉菌)和隐球菌。在侵袭性曲霉病和念珠菌病的小鼠模型中，也有较好的药效。

艾沙康唑2014年7月向美国FDA递交新药上市申请，同年8月向欧盟药品管理局提交新药上市申请，预计2015年上半年会获得上市许可。与二代上市三唑类抗真菌药物比，艾沙康唑水溶性更好，注射剂不需要环糊精助溶，且对威胁生命的接合菌也有效，具有极大的开发价值。

艾沙康唑中间体(式1)即4-(2-((2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-基)噻唑-4-基)苯腈是抗真菌药物艾沙康唑制备中的关键中间体，已经公开多种制备方法。

CN00815329.9，公开了化合物以及盐的离子部分及代谢产物艾沙康唑中间体(式1)的小试合成路线：活性胺与格式试剂反应，形成酮，酮一步形成环氧化，三氮唑开环，脱保护及拆分，再环氧化，开环引入氰基，氰基形成硫代酰胺，最后关环形成噻唑。

CN02812641，公开了艾沙康唑中间体(式1)的工艺，先F-C反应形成酮，然后炔醇与酮得到关键中间体，将炔氧化成酸，酸经过一步或两步得到硫代酰胺，最后关环形成噻唑。

CN200680044974，公开了艾沙康唑中间体(式1)及工艺，与CN00815329.9公开的路线基本一致，只不过将环氧化由一步拆成两步反应。艾沙康唑中间体(式1)现有的制备工艺复杂、原料成本高、不适合规模型的工业化生产。

本发明艾沙康唑中间体(式1)的制备方法更早引入氰基，酸成酯，然后在强碱作用下直接与丙氰反应引入氰基，成环氧化，三氮唑开环，拆分制得，该工艺的步骤简单、原料易得、合成成本低、反应条件温和、操作简便，适合规模型的工业化生产。

3、发明内容

为克服现有的艾沙康唑中间体(式1)合成方法中所存在的缺陷和不足，本发明提供了一种艾沙康唑中间体的制备方法，达到了步骤简单、原料易得、合成成本低、反应条件温和、操作简便，适合规模型的工业化生产的技术目标。

本发明的技术方案如下：

一种艾沙康唑中间体的物制备方法，其结构式(式1)如下：

其特征在于，该方法包括下列步骤：

第一步，以2,5-二氟苯甲酸(式2)为原料，发生成酯反应制得2,5-二氟苯甲酸甲酯(式3)；

第二步，2,5-二氟苯甲酸甲酯(式3)与强碱、丙腈于醇中反应，制得3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代丙腈(式4)；

第三步，3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代丙腈(式4)加入磷化物，在强碱存在下制得3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-丁烯腈(式5)；

第四步，3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-丁烯腈(式5)成环氧化得2-(2-(2,5-二氟苯基)环氧-2-基)丙腈(式6)；

第五步，2-(2-(2,5-二氟苯基)环氧-2-基)丙腈(式6)在强碱存在下进一步与1,2,4-三氮唑反应得消旋体3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈，手性拆分制得(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈(式7)；

第六步，(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈(式7)与二硫代磷酸O,O-二乙酯在溶剂中反生硫代反应制得(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)硫代丁酰胺(式8)；