[发明专利]一种酶法非水相催化合成(R)-3-TBDMSO戊二酸甲单酯及其衍生物

说明书

本发明阐述了一种酶法非水相催化合成(R)‑3‑TBDMSO戊二酸甲单酯及其衍生物，属于生物工程技术领域。本发明涉及瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin)的制备，尤其是其中一关键中间体的制备方法。本发明公开一种采用Novozyme435酶法催化合成(R)‑3‑TBDMSO戊二酸单酯(R‑J₆)及其衍生物的方法，采用本方法对酶转化条件进行了优化，反应24h后R‑J₆产物含量可达67.1g/L，优化后的R‑J₆的产量是优化前(优化前为4.5g/L)的14.倍；正交实验发现酶催化的影响因素主次顺序为：底物浓度＞醇酐摩尔比＞酶浓度；最优的酶转化体系为底物浓度250g/L，酶浓度60g/L，醇酐摩尔比2∶1，溶剂为异辛烷，催化温度为35℃，酶转化24h后，转化液中R‑J₆含量可达68.9g/L，生产强度2.87(g/L·h)。

技术领域

一种酶法非水相催化合成(R)-3-TBDMSO戊二酸甲单酯及其衍生物，属于生物工程领域。本发明涉及瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin)的制备，尤其是其中一关键中间体的制备方法。

背景技术

(R)-3-TBDMSO戊二酸甲单酯中文全名为(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸甲单酯，它是合成瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin)的关键中间体，其化学结构式如下：

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)是一种羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B的浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，可用于原发性高胆固醇血症、混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗；瑞舒伐他汀钙抑制HMG-CoA还原酶的作用比现有上市他汀类药物更强，而且具有肝细胞选择性，具有高效、低毒、副作用小等优点，他汀类药物据报道还具有抗艾滋病毒(HIV)的作用，并且还有其他潜在的应用价值备受人们的青睐，市场前景相当好，市场需求趋旺。但由于它的制备有相当难度，其异构体含量的控制极为严格，需要有更能确保其光学结构的工艺来制备，采用(R)-3-TBDMSO戊二酸甲单酯中间体化学法合成瑞舒伐他汀钙工艺流程如下：

目前制备手性(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单甲酯类化合物，主要是通过化学法合成的，常见的有手性试剂法和催化剂法。文献(J.Org.Chem.Vol.59，No.25，7849-7854，1994)公开了以酸酐化合物为原料制备(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单甲酯：

但是，该方法的第一步反应产物收率低，需要购买价格高昂的手性试剂，后续处理复杂，对环境污染严重，同样存在制备成本较高的问题，添加催化剂法合成R-J₆反应条件苛刻，化学法一般在极端的条件下(如低温)进行，需要价格昂贵的催化剂，且催化剂中往往含有重金属，影响产品的质量，生产过程能耗大，容易产生大量废水，造成环境污染，不适于工业化大规模生产。而人们研究发现酶催化反应具有反应条件温和、副反应少、选择性高、环境污染小等优点。生物酶法主要是采用不对称还原或者不对称水解得到的。目前，制备方法中的主要不足之处为：3-羰基-戊二酸或3-取代-戊二酸二酯(底物)在水溶液中的溶解度很小、投料的浓度非常低和得到的产物(R)-3-羟基戊二酸单酯的产量极低。因此寻找一条新的制备方法来解决目前合成方法中存在的不足之处至关重要。

发明内容