[发明专利]一种盐酸鲁拉西酮中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸鲁拉西酮中间体的制备方法。

背景技术

盐酸鲁拉西酮(Lurasidone)，商品名为Latuda，是日本住友制药公司开发的一种新型抗精神病药，于2010年10月28日经美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市。

鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药，它对多巴胺D₂受体、5-羟色胺5-HT₇、5-HT_2A、5-HT_1A和α_2c受体具有高度亲和性，但该药对5-羟色胺5-HT_2c受体、组胺H₁受体、乙酰胆碱M₁受体和肾上腺素α₁受体的亲和力却较低。临床研究中，通过与其他各种抗精神病药物的对比，发现鲁拉西酮对于治疗有认知功能障碍的精神病患者有非常好的疗效，对精神病人的阳性和阴性症状均有显著改善，且本品的锥体外系症状(EPS)非常低，不需要与其他的抗胆碱药物同时服用。

鲁拉西酮最常见的制备方法为：

其中的化合物V是盐酸鲁拉西酮合成路线中非常重要的中间体。

发明内容

本发明提供了一种作为盐酸鲁拉西酮中间体的式V化合物的制备方法，该中间体V的结构式为：，其制备方法为：

（1）(1R,2R)-1,2-环己烷二甲酸经NaBH₄/I₂还原，得到式II所示(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇；

（2）(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇与甲磺酰氯反应，得到式III所示的(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇二甲磺酸酯；

（3）(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇二甲磺酸酯与式IV所示的3-(1-哌嗪基)-1,2苯并异噻唑盐酸盐反应，得到式V所示的(3aR,7aR)-4'-(1,2-苯并异噻唑-3-基)八氢螺[2H-异吲哚-2,1'-哌嗪]甲磺酸盐。

具体实施方式

以下实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇（II）的制备

在0℃下，将(1R,2R)-1,2-环己烷二甲酸(240g，1.4mol)、硼氢化钠(159g，4.2mol)和碘(156g，0.7mol)加至THF(1000mL)中，搅拌，回流5h。冷却至0℃，滴加甲醇(500mL)，减压浓缩，加入5%氢氧化钠水溶液(1500mL)，用正丁醇(1500mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，干燥得白色固体II(178g，88.4%)，mp57~59℃。

实施例2(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇二甲磺酸酯（III）的制备

在0℃下，将(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇(132g，0.9mol)和三乙胺(266g，2.6mol)加至甲苯(3000mL)中，搅拌，滴加甲磺酰氯(286g，2.5mol)，滴完，搅拌5h。反应液依次用水(1000mL×2)和15%氯化钠水溶液(800mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，加入乙醚(2000mL)，静置过夜，抽滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得白色固体III(220g，80.0%)，mp87~89℃。

实施例3(3aR,7aR)-4'-(1,2-苯并异噻唑-3-基)八氢螺[2H-异吲哚-2,1'-哌嗪]甲磺酸盐（V）的制备

在2L反应瓶中加入88.5g(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇二甲磺酸酯、71.8g3-(1-哌嗪基)-1,2苯并异噻唑盐酸盐、77.5g碳酸钾和1L乙腈，搅拌加热至回流。反应完全后，趁热过滤，滤饼用乙腈淋洗，滤液减压浓缩至干，得类白色固体104.6g，收率88%，HPLC纯度大于99%，熔点228～230℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.25-1.31(4H，m)，1.82-2.22(8H，m)，2.72(3H，s)，3.36(2H，t)，3.88-4.08(10H，m)，7.37(1H，t)，7.46(1H，t)，7.78(1H，d)，7.94(1H，d)。