[发明专利]低分子量L-聚谷氨酸-丝裂霉素C及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种低分子量L-聚谷氨酸-丝裂霉素C，本发明还涉及该低分子量L-聚谷氨酸-丝裂霉素C的合成方法及应用。

背景技术

翼状胬肉是局部球结膜纤维血管组织的一种疾病，因其酷似昆虫的翅膀而得名，是临床上最常见的眼病之一。翼状胬肉的发病率随年龄增长呈逐年高发趋势，严重危害国人的视力健康：首先，翼状胬肉生长浸润角膜可导致角膜曲率改变而引起不同程度的散光、眼球转动障碍、视力下降，严重影响了翼状胬肉病人的生活质量；其次，翼状胬肉组织本身也易引发反复发生的眼红、磨不适，导致结膜炎反复发生及由此产生的长期治疗费用；第三，翼状胬肉的生长严重影响了病人的眼部外观。

翼状胬肉最近被发现具有许多肿瘤样特性，包括轻度发育不良，局部的浸润性和高复发率，翼状胬肉与肿瘤在分子生物学水平有着多方面的相似性。

临床上翼状胬肉的治疗主要采用以手术治疗为主的综合治疗，但单纯切除术后复发率高达24％～89％。翼状胬肉术后高复发率是较棘手的问题，复发原因与手术创伤加快了成纤维细胞增生有关，复发通常发生于术后10个月内。复发的胬肉进展快，常较原发者扩大。临床普遍采用抗代谢药物丝裂霉素C(MMC)防止翼状胬肉复发，目前临床上无其他成熟、等效的替代方案。

丝裂霉素C是由头状链霉菌产生的抗生素混合物中分离出来的一种抗肿瘤抗生素，其作用机制是破坏DNA的结构和功能，抑制增殖期细胞的DNA复制，并抑制DNA依赖性RNA合成，从而有效地抑制成纤维细胞的增殖。在术中使用丝裂霉素C滴眼能有效阻止胬肉复发，是目前临床上的通用做法。

丝裂霉素C作为抗肿瘤药物，眼科应用时毒性较大，暴露于10mg/L(0.01g/L)的丝裂霉素C 2小时能无限期地抑制细胞增生。

有报道显示胬肉切除术后滴用0.2g/L丝裂霉素C 2次/天，连用5天，复发率2.61％，并发症有巩膜浅表溶解、脓性肉芽肿及眼压升高，严重并发症有继发性青光眼、巩膜溶解、虹膜炎、角膜穿孔及突然发生成熟白内障等。有些学者甚至认为丝裂霉素C对眼部组织的影响是长期的，完全有可能在10余年后才出现严重的并发症。

丝裂霉素C引起眼部毒性反应与其浓度、用药时间长短有直接关系，即使其使用较低剂量(0.1g/L)的丝裂霉素C，仍难以避免出现严重副作用，且复发率出现升高(4.11％)。

L-聚谷氨酸的分子量一般在100k-2000k道尔顿，然而L-聚谷氨酸的是多羧基聚合物，其链上的羧基使其具有PH响应性，在低PH值环境下，呈直链状；在眼部的生理PH值6-7下则呈卷曲状。这时高分子量L-聚谷氨酸修饰的丝裂霉素C将被卷曲、遮盖、空间位阻大，难以被酯酶水解释放活性物质丝裂霉素C。

综上所述，目前尚无解决丝裂霉素C在翼状胬肉临床应用中的严重毒副作用问题的有效途径。

发明内容

本发明的目的是提供一种低分子量(1882-5792Da)L-聚谷氨酸-丝裂霉素C，解决了丝裂霉素C在翼状胬肉临床应用中有严重毒副作用的问题。

本发明的另一个目的是提供一种低分子量L-聚谷氨酸-丝裂霉素C合成方法。

本发明的第三个目的是提供一种低分子量L-聚谷氨酸-丝裂霉素C的应用。

本发明所采用的技术方案是，低分子量L-聚谷氨酸-丝裂霉素C(γ-PGA-MMC)，其结构式如下：

其分子量为：1882Da～5792Da，n＝10～40。

本发明所采用的另一个技术方案是，低分子量L-聚谷氨酸-丝裂霉素C合成方法，其制备得到的L-聚谷氨酸-丝裂霉素C的结构式为：

其分子量为：1882Da～5792Da，n＝10～40；