[发明专利]一种制备BCR-ABL抑制剂中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学中间体，具体涉及一种制备BCR-ABL抑制剂中间体的方法。

背景技术

PCT申请WO 2007075869公开了一类新颖的炔类杂芳基化合物及其制备方法和它们在治疗癌症、骨疾病、代谢疾病、炎性疾病和其它疾病中的用途，其中3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物Ia)或其药学上可接受的盐，为口服有效的多靶点激酶抑制剂，其为至今公开的最强效的BCR-ABL抑制剂以及能够抑制靶点的所有已知突变形式(包括目前无法治疗的对其它药物耐药的T315I突变株)的第一个pan-BCR-ABL抑制剂，

PCT申请WO 2011053938公开适于口服给药的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述化合物1或其药学上可接受的盐的量为当给予至受试者时有效治疗新生瘤、癌症或过度增生性疾病的量。所述化合物I或其药学上可接受的盐可为例如式(I)所示的盐酸盐，

PCT申请WO 2007075869报道以4-硝基-2-三氟甲基甲苯(1)等试剂为原料，经8个步骤反应制得3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物Ia)。

其中,化合物5(片段一)的合成：以4-硝基-2-三氟甲基甲苯(化合物1)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)以及偶氮二异丁腈(AIBN)为反应试剂，四氯化碳(CCl₄)作溶剂，氮气保护回流反应30h,反应混合物冷却至室温，抽滤、洗涤，滤液经饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物2，化合物2溶于二氯甲烷中，三乙胺作为碱，与N-甲基哌嗪反应得到化合物4，化合物4溶于丙酮和水的混合溶剂中，经连二亚硫酸钠还原得到化合物5。

。4-硝基-2-三氟甲基甲苯(化合物1)在N-溴代丁二酰亚胺(NBS)以及偶氮二异丁腈(AIBN)的条件下容易发生一溴代或多溴代反应，多溴代反应难以与N-甲基哌嗪反应，导致转化率降低。

发明内容

本发明的目的是提高由4-硝基-2-三氟甲基甲苯(化合物1)制备N-甲基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪(化合物4)的转化率。

本发明提供中间体N-甲基-4-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪(化合物4)的制备方法，

其包括：

步骤1)在溶剂中，4-硝基-2-三氟甲基甲苯(化合物1)与过氧化物和卤化试剂发生卤化反应，

步骤2)在溶剂中，步骤1所得的产物与N-甲基哌嗪在碱和亚磷酸酯存在下反应制得化合物4。

在一些实施例中，所述过氧化物为无机过氧化物、有机过氧化物、或其组合，在一些实施例中，所述的无机过氧化物为过氧化氢(H₂O₂)、过氧化钠(Na₂O₂)、过氧化钾(K₂O₂)、过氧化钙、过氧化镁、过氧化锌、过一硫酸氢钾、过氧化锶、或其组合；在一些实施例中，所述的有机过氧化物为过氧乙酸、3-氯过氧苯甲酸、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸叔丁酯、过氧化环己酮、或其组合；在某些实施例中，所述的过氧化物为过氧化氢(H₂O₂)。相对于1摩尔化合物1，所述过氧化物的量为大约1摩尔至大约6摩尔，在某些实施例中为3.5摩尔。

在一些实施例中，所述卤化试剂是指在反应体系中可以提供卤离子(如Br^-,Cl^-,I^-)的物质，在一些实施例中，所述的卤化试剂为盐酸,氢溴酸,氢碘酸，在一些实施例中，所述的卤化试剂由溴化钠或溴化钾与硫酸在反应中生成；在一些实施例中，相对于1摩尔化合物1，所述卤化试剂的用量为大约1摩尔至大约6摩尔，在某些实施例中为大约3.5摩尔。