[发明专利]制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的制备方法，具体涉及(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

度洛西汀，其结构如式(I)所示，其化学名称为(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺盐酸盐，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(SNRIs),用于治疗各种抑郁，尿失禁和治疗由糖尿病引起的周围神经疼痛症，纤维肌痛，广谱焦虑症等，

在度洛西汀的合成过程中，(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与1-氟萘的反应即醚化反应是度洛西汀工艺路线中的一个难点，目前大部分专利路线都是采用二甲基亚砜为溶剂，以氢化钠作为碱，在相转移催化剂存在下进行反应，其缺点是反应过程消旋化现象严重，且氢化钠用于工业生产具有安全隐患，

在由度洛西汀游离碱制备度洛西汀盐酸盐过程中，现有技术一般采用浓盐酸或氯化氢乙酸乙酯溶液作为成盐试剂，采用浓盐酸的缺点是收率低，降解副产物增多，而氯化氢乙酸乙酯溶液不易保存，给工业生产带来不便。

发明内容

发明概述

本发明第一方面提供一种制备式(I)所示化合物，(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的方法，

其包括式(II)所示化合物，(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与式(III)所示化合物，1-氟萘在二甲苯和二甲基亚砜(DMSO)的混合溶剂中，在氢氧化钾存在下发生醚化反应，

本发明第二方面提供一种制备度洛西汀盐酸盐的方法，其包括：将度洛西汀游离碱溶解于乙醇与庚烷的混合溶剂中形成溶液，滴加氯化氢乙醇溶液至溶液的pH值为大约1.5至大约3.0。

第三方面提供一种高收率得到高纯度的度洛西汀盐酸盐的方法，具体包括：(1)将度洛西汀盐酸盐粗品溶解于丙酮与水的混合溶剂中，形成溶液；(2)加入丙酮进行结晶。

术语定义

在下面的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％,N+/-2％,N+/-3％,N+/-5％,N+/-7％,N+/-8％,N+/-10％,N+/-15％or N+/-20％值的数字会被明确地公开,其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，RL，和一个上限，RU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中k是一个按1％的增量增加的从1％到100％的变量。如：1％、2％、3％、4％、5％...50％、51％、52％...95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。

术语“猝灭”是指为了终止反应而分解反应性物质，并将中间体产物转化为可以在没有危险的情况下分离或除去的稳定物质。

术语“分液”是指把两种互不混溶的液体分离开的操作方法。

术语“对映体过剩率”，用ee表示，即enantiomeric excess的缩写，定义为在对映体混合物中一个异构体a比另一个异构体b多出来的量占总量的百分数，计算式如下：

ee=a-ba+b×100%,]]>

对映体过剩率用来表示一种手性化合物的光学纯度，ee值越高，光学纯度也越高。

发明详述

本发明第一方面提供一种制备式(I)所示化合物，(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺(以下简称度洛西汀游离碱)的方法，