[发明专利]一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物晶体技术领域，具体涉及一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及制备方法。

背景技术

药物多晶型通常是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同的晶体。所述的多晶型具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一化合物的不同晶型，如X射线衍射、热分析检测、红外吸收光谱、拉曼光谱和固态核磁等。

发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物)可提供有优势的加工性质的材料，发现新的无水晶型和溶剂化物可以提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂科学家为了优化制剂性能而可选用的原料的型态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。

化学名称为：L-Alanine,

N-[(S)-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phenoxyphosphinyl]-,1-methylethyl ester,(2E)-2-butenedioate(2:1)

化学式为：C₂₁H₂₉N₆O₅P.(C₄H₄O₄)_0.5；

分子量为：534.50；

化学结构式如下所示：

根据中国专利CN1291994C(吉里德科学公司)实施例4的制备所得替诺福韦艾拉酚胺反丁烯二酸盐的熔点为119.7-121.1℃，未见其他相关晶型相关数据。

美国专利US8754065及同族中国专利申请CN103732594A描述了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐形式，报道了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的一种晶型，熔点为131±1℃

本发明人在研究过程中发现区别于美国专利US8754065替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐形式的新晶型。

发明内容

本发明的目的是提供一种替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，化学名为9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤)的半反丁烯二酸盐形式的新晶型及其制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，所述晶型的X射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：7.4±0.2°、8.6±0.2°、11.2±0.2°、19.5±0.2°和21.3±0.2°。

进一步，所述晶型还在以下2θ角度位置具有特征峰：12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.3±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、18.9±0.2°、22.4±0.2°、24.5±0.2°和25.5±0.2°。

更进一步，所述晶型还在以下2θ角度位置具有特征峰：9.7±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、20.5±0.2°、21.9±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°、25.0±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、26.9±0.2°、27.3±0.2°、28.2±0.2°、28.9±0.2°、29.5±0.2°、30.0±0.2°、31.1±0.2°、31.9±0.2°、33.0±0.2°、34.6±0.2°、35.0±0.2°、35.7±0.2°、36.6±0.2°、37.0±0.2°和37.9±0.2°。

进一步，所述晶型的DSC吸热转变在113±1℃。

本发明还提供了以下四种制备所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型的方法：

方法1：