[发明专利]一种制备头孢克肟的改进方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备头孢克肟的改进方法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢克肟(cefixime)为口服第三代头孢类抗生素，由日本藤泽公司开发，并由日本藤泽药品工业株式会社于1987年首先在日本上市，商品名为Cefspan。头孢克肟具有以下几种特点：抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有光谱抗菌作用；半衰期长，每日服用1～2次即可，使用方便；交叉耐药性较小，对各种细菌产生的β-内酰胺酶极其稳定，能有效抑制或杀灭临床上对其他头孢类抗生素耐药的沙雷氏菌、肠杆菌、变形杆菌等；剂量少，体内分布广，疗效高，使用成本低，市场竞争力强；渗透性好，组织穿透性强，在多种体液、粘膜和系统中都存在，因此可以治疗多种炎症。

头孢克圬的国内需求量较大，是我国急需开发的医药原料药，但是目前国内生产工艺相对比较落后，无论在产品质量还是在产量上均无法满足国内市场需求，因此，有必要对头孢克肟合成工艺进行优化与改进。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种制备头孢克肟的改进方法，实现本发明的技术方案如下所述：

(1)2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(z)-(甲氧基羰基)甲氧]亚氨]-乙酸-2-苯并噻唑硫酯的制备

向反应瓶中加入原料2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(z)-(甲氧基羰基)甲氧]亚氨]-乙酸，加入有机溶剂搅拌溶解，冰浴降温至0～5℃，并于此温度下滴加三丁胺，滴毕，加入DM，搅拌30min，于0～5℃下加入亚磷酸三乙酯，并于此温度下反应，反应完毕，于冰水浴中搅拌1h过滤，洗涤滤饼，真空干燥得橙黄色结晶性粉末。

(2)头孢克肟甲酯的制备

在反应瓶中加入乙酸丙酯、水，搅拌下加入7-AVCA，搅拌下滴加三丁胺，并于此温度下搅拌30min，加入甲基保护的头孢克肟侧链酸活性硫酯，于室温下搅拌至反应完全，反应完毕后，萃取，加入活性炭和保险粉进行脱色1h，过滤，将滤液与洗液合并，升温至30～35℃，稀盐酸调节pH，室温搅拌，冰水浴降温至0～5℃，并于此温度下搅拌2h，过滤，洗涤滤饼，真空干燥得头孢克肟甲酯。

(3)头孢克肟的制备

将头孢克圬甲酯快流速加入预先冷冻的20％的氢氧化钠溶液，于0℃下水解15min，快流速滴加4N的盐酸调节pH值至5.5，加入活性炭和保险粉，室温脱色1h，过滤50mL水洗涤滤饼，将滤液与洗液合并，升温至30～35℃，稀盐酸调节pH值至2.0～2.5，室温搅拌，冰水浴降温至0～5℃，慢速搅拌养晶2h，过滤，去离子水洗至中性，真空干燥的头孢克肟三水合物。

本发明的优势在于：本发明以甲基为侧链酸羧基保护基时反应仅需3～4h，以甲基为侧链酸羧基保护基时，将产物萃至水相后，水相经乙酸丙酯萃取，可将副产物苯并噻唑硫醇、过量的活性酯除去，酰化反应完毕后及时处理水解处理，水解反应以水为溶剂，用氢氧化钠水解，反应仅需15～20min，且收率较高。

具体实施方式

以下应用实施例对其做进一步的说明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

(1)2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(z)-(甲氧基羰基)甲氧]亚氨]-乙酸-2-苯并噻唑硫酯的制备

向反应瓶中加入无水乙腈207mL，搅拌下加入2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(z)-(甲氧基羰基)甲氧]亚氨]-乙酸25.9g(0.1moL)，冰浴降温至0～5℃，并于此温度下滴加三丁胺22g(0.12mol)，滴毕，加入DM 40g(0.12mol)，搅拌30min，于0～5℃下加入亚磷酸三乙酯31.4g(0.12mol)，并于此温度下反应1.5h(TLC跟踪监测)，反应完毕，于冰水浴中搅拌1h过滤，甲苯和乙醇洗涤滤饼，真空干燥得橙黄色结晶性粉末33.8g，收率85.8％，含量98.6％(HPLC面积归一法)。

(2)头孢克肟甲酯的制备