[发明专利]一种醛固酮合酶调节剂中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种醛固酮合酶调节剂中间体的制备方法。

背景技术

下述式I结构的化合物，是合成一类醛固酮合酶调节剂(Aldosterone Synthase)的关键中间体。

专利文献WO2009156462公开了这类化合物的代表物5-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)烟醛的合成过程如下(实施例104和实施例126)：

5-(6-氯-1-Boc-1H-吲哚-2-基)烟醛浓盐酸脱保护，然后碘甲烷进行N-甲基化反应，柱层析得到产物。

该路线反应过程中副产物较多，收率低，难以实现车间的生产。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种醛固酮合酶调节剂中间体的制备方法，通过新的合成路线，提高反应转化率高和产物纯度。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明公开了一种式I的化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将式Ⅱ的化合物在氯化氢和乙醇中反应上缩醛保护，生成式Ⅲ的化合物，然后加热反应脱除叔丁氧羰基保护，生成式Ⅳ的化合物：

(2)将式Ⅳ的化合物进行N-甲基化反应，生成式Ⅴ的化合物，然后将式Ⅴ的化合物脱缩醛保护，制得式I的化合物：

其中，R为H、OH、卤素、氰基、烷氧基、烷基、烷氧羰基或链烯基。

上述技术方案的优选方案中，所述步骤(1)中，加热反应脱除叔丁氧羰基保护的反应温度为40～45℃。

上述技术方案的优选方案中，所述步骤(2)中，式Ⅳ的化合物在有机溶剂中与对甲苯磺酸甲酯和碱进行N-甲基化反应，生成式Ⅴ的化合物。

上述技术方案的优选方案中，所述有机溶剂为四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮。

上述技术方案的优选方案中，所述碱为氢氧化钠水溶液。

上述技术方案的优选方案中，所述步骤(2)中，式Ⅴ的化合物与盐酸反应脱缩醛保护，制得式I的化合物。

上述技术方案中，R优选为Cl或Br。

本发明还公开了式Ⅳ的化合物：

其中，R为H、OH、卤素、氰基、烷氧基、烷基、烷氧羰基或链烯基。

上述技术方案中，R优选为Cl或Br。

本发明的有益效果在于：本发明设计了一种新的合成路线，首先将Boc保护下的反应底物在氯化氢和乙醇中反应上缩醛保护，不分离直接加热脱除Boc保护，然后进行N-甲基化反应得到N-甲基化产物，不分离直接脱缩醛保护，得到目标产物。本发明的路线反应转化率高，产物纯度高，可以有效保证产品质量，并且能实现车间生产。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1

1、N-Boc-6-氯吲哚的合成

将45.7g 6-氯吲哚溶解于206g甲基叔丁基醚中，加入4-二甲氨基吡啶0.36g。搅拌下向溶液中滴加69.0g二碳酸二叔丁酯和22.8g甲基叔丁基醚的混合溶液。滴加完成后30℃反应1小时。反应液依次用91.3g的稀盐酸洗涤，91.3g饱和碳酸氢钠水溶液，68.5g饱和食盐水洗涤。有机相用23g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。然后用36g正庚烷打浆过滤，得到淡黄色固体N-Boc-6-氯吲哚67.2g，HPLC纯度为99.8％，收率88.0％。

2、(N-Boc-6-氯-1H-吲哚-2基)硼酸的合成

向16g N-Boc-6-氯吲哚中加入71g四氢呋喃和17.9g硼酸三异丙酯，冷却至5℃并向该溶液中滴加LDA溶液，滴加完成后搅拌反应20分钟。(LDA溶液由33.3ml 2.5mol/L正丁基锂滴加到9.1g二异丙胺与35.5g四氢呋喃混合溶液中制备而成。)将反应液滴加到120g的稀盐酸水溶液中，搅拌分液；水层用30g甲基叔丁基醚萃取；合并有机相并用21g饱和食盐水洗涤，用4g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；加入16g正庚烷后再次减压浓缩。浓缩残余物用16.3g正庚烷打浆，过滤，干燥，得到黄色固体(N-Boc-6-氯-1H-吲哚-2基)硼酸17.2g，HPLC纯度为98.0％，收率91.5％。

3、5-(6-氯-1-Boc-1H-吲哚-2-基)烟醛的合成