[发明专利]氧化南天竹菲碱的合成方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及氧化南天竹菲碱的合成方法及其应用，属于医药技术领域。

背景技术

氧化阿朴菲生物碱属于天然异喹啉类生物碱，广泛存在于木兰科、莲叶桐科、芸香科、番荔枝科、防己科等植物中。目前已经从天然产物中提取分离出来的氧化阿朴菲生物碱约有30多种，其中大部分药理活性显著。例如，从两面针中提取出的鹅掌楸碱对鳞状细胞癌Tca8113和乳腺癌MDA-MB-231的半数抑制浓度(IC₅₀值)均小于8μM；从玉山唐松草中提取的氧化阿朴菲碱衍生物，对KB、A549、HCT-8、P-388及L-1210等恶性肿瘤细胞系具有良好的增殖抑制作用，其IC₅₀值均小于10μM。Sonnet等人从番荔枝科植物番荔枝菊的乙醇部分提取物分离出的氧化紫番荔枝碱和氧化海罂粟碱两种氧化阿朴菲生物碱，它们在体外活性实验中对KB肿瘤细胞系表现出较好活性，IC₅₀值分别为15.2μM和14.5μM。总体上来看，国内外对氧化阿朴菲生物碱的研究大多仍局限于从木兰科、莲叶桐科、芸香科、番荔枝科等药用植物中发现该类生物碱并进行分离、鉴定，部分研究涉及初步药理活性测试。

氧化南天竹菲碱(Oxonantenine，简称ONT)，分子式为C₁₉H₁₃NO₅，分子量为335g/mol，其结构式如下式所示：

氧化南天竹菲碱可以从樟科、防己科、番荔枝科等植物中通过分离提取得到(司端运，粉防己地上部分的何朴啡类生物碱成分，济宁医学院学报，第14卷第2期，1991年6月)，但截至目前尚未见氧化南天竹菲碱的有机合成方法及其应用的相关报道。为此，针对氧化南天竹菲碱的有机全合成方法研究及其应用有其重要意义和价值。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的氧化南天竹菲碱的合成方法及其应用。

本发明所述的氧化南天竹菲碱的合成方法，是以胡椒乙酸(3,4-(亚甲基二氧)苯乙酸)和3,4-二甲氧基苯乙胺为起始原料，按以下合成路线进行合成：

其中，反应条件为：a：溴水；b：(1)二氯亚砜，(2)3,4-二甲氧基苯乙胺；c：(1)三氯氧磷，(2)三乙酰氧基硼氢化钠；d：氯甲酸甲酯；e：醋酸钯/三环己基磷；f：四氢铝锂；g：醋酸锰(III)。

上述氧化南天竹菲碱更为具体的合成方法包括以下步骤：

1)中间体1的合成：

取胡椒乙酸溶于冰醋酸中，加入溴水进行反应，所得反应液倒入冰水中，静置、抽滤，得到中间体1；

2)中间体2的合成：

取中间体1溶于第一有机溶剂中，加入二氯亚砜进行反应，反应物蒸干溶剂，得到棕色油状物；所得棕色油状物再溶于第一有机溶剂中，得到溶液A；取3,4-二甲氧基苯乙胺溶于第一有机溶剂中，所得溶液调其pH值至碱性，得到溶液B；搅拌条件下，将溶液A加入到溶液B中反应，所得反应物静置，分液，取有机层，洗涤，蒸干溶剂，得到中间体2；

3)中间体3的合成：

取中间体2溶于第二有机溶剂中，加入三氯氧磷进行反应，反应物蒸干溶剂得到棕色油状物，所得棕色油状物溶于第三有机溶剂中，然后再加入三乙酰氧基硼氢化钠进行反应，反应物蒸干溶剂，向所得残留物中加入第四有机溶剂，搅拌或超声，有固体析出，分离出固体，得到中间体3；

4)中间体4的合成：

取中间体3溶于第五有机溶剂中，得到溶液C；取氯甲酸甲酯溶于第六有机溶剂中，得到溶液D；将溶液D加入到溶液C中反应，反应物分液，取有机层用饱和碳酸钠水溶液洗至pH值接近中性，水洗后蒸干溶剂得到油状物，然后将所得油状物用所述的第四有机溶剂溶解，再蒸干溶剂，得到中间体4；

5)中间体5的合成：

取中间体4、碳酸钾、醋酸钯和三环己基磷，溶于N,N-二甲基乙酰胺中，在搅拌和气氛保护条件下反应，反应物倒入冰水中，静置，抽滤，得到中间体5；

6)中间体6的合成：

取中间体5溶于四氢呋喃中，加入四氢铝锂，在搅拌和气氛保护条件下反应，反应物蒸除溶剂，残留物用第六有机溶剂洗涤，抽滤，滤液蒸干溶剂后得到中间体6；

7)氧化南天竹菲碱的合成：

取中间体6和醋酸锰(III)混合溶解于冰醋酸中，于70～100℃下反应，反应物蒸干溶剂后加入所述的第六有机溶剂，抽滤，滤液调其pH值至碱性，分液，取有机层，蒸干溶剂，得到氧化南天竹菲碱粗品。

上述合成方法中：