[发明专利]地西他滨母液回收生产工艺方法有效
申请号: | 201410770384.5 | 申请日: | 2014-12-15 |
公开(公告)号: | CN104761605B | 公开(公告)日: | 2019-03-26 |
发明(设计)人: | 陈玉龙;邹国勇;金爱民 | 申请(专利权)人: | 江苏豪森药业集团有限公司 |
主分类号: | C07H19/12 | 分类号: | C07H19/12;C07H1/06 |
代理公司: | 北京戈程知识产权代理有限公司 11314 | 代理人: | 程伟 |
地址: | 222047 *** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 母液 回收 生产工艺 方法 | ||
本发明涉及地西他滨母液回收生产工艺。具体而言,本发明以在地西他滨原料药生产中产出的母液为原料,经过浓缩、干燥、溶解、脱色、结晶、过滤,溶解再结晶制得地西他滨(液相含量≥95.0%)。该工艺方法使生产母液可以循环利用,提高地西他滨的收率,降低地西他滨的成本。
技术领域
本发明涉及有机物母液回收利用工艺,更确切地说是一种地西他滨母液回收的生产工艺方法。
背景技术
地西他滨是1964年合成的天然核苷-2-脱氧胞苷类似物,在骨髓增生异常综合症患者中,具有引致DNA降甲基化,从而达到控制细胞分化和增殖作用,实现其药物治疗意义。
地西他滨作为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂,可逆转DNA的甲基化过程,诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡。在肿瘤细胞内,地西他滨被脱氧胞苷激酶磷酸化,以磷酸盐的形式与DNA结合。高浓度的地西他滨结合可抑制DNA合成,从而诱导细胞死亡,发挥其细胞毒作用;低浓度的地西他滨结合可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基化转移酶共价结合,使DNA甲基化转移酶失活但不会导致细胞死亡。它在体外不能抑制DNA的合成,而在肿瘤细胞内能引发低甲基化,且有维持基因的相关细胞分化和增殖控制功能。非增殖细胞对该药相对不敏感。
地西他滨的抗肿瘤活性并不仅仅来自于其特异的DNA甲基化转移酶抑制作用,其他的作用机制还在研究中。地西他滨可以诱导某些基因局部染色体重组,可增加细胞中组蛋白去乙酰基酶-1的释放,解除p21WAF1的抑制作用。地西他滨和组蛋白去乙酰基酶抑制剂联合应用,可加强染色体重组,激活非甲基化原因沉默失活的抑癌基因。
传统的地西他滨生产工艺中,目标产物是由副产物α-地西他滨和产物β-地西他滨的混合物重结晶得到,结晶之前的混合物中β体的液相含量多为40.0%-60.0%,经过拆分后所得母液中β体的液相含量多为20.0%-28.0%,此比例条件下的混合物想要再次拆分结晶得到纯的β体很难实现,由此经过首次拆分的母液多作废弃物处理,造成了极大的资源浪费,从而使地西他滨原料药的生产收率较低,成本高昂,直接造成地西他滨市场销售价格较高!
发明内容
本发明针对现有技术存在问题,提供一种地西他滨母液回收的生产工艺方法,即将地西他滨母液浓缩干燥后,溶解、脱色、结晶。该工艺方法可使地西他滨母液的β体富集,达到可拆分比例,从而使拆分母液循环利用,提高地西他滨的收率,降低地西他滨的工艺成本。
为了实现本发明的目的,本发明提供了如下技术方案:
地西他滨母液回收的生产工艺方法,包括如下步骤:
a)将地西他滨粗品的拆分母液浓缩,干燥,溶于无水甲醇中,脱色,过滤,滤液加热至回流;
b)将滤液在低温条件下搅拌析晶,过滤,滤饼干燥得纯度较高α体,液相含量为95.0-99.5%;
c)将过滤所得滤液浓缩至干,干燥,得白色固体,其中β体的液相含量为30.0-40.0%;
d)将上步所得白色固体溶于无水甲醇,冷却析晶,过滤,滤饼干燥得纯度较高的目标产物β体,液相含量为95.0-98.0%,母液中β体液相含量为20.0-28.0%。
本发明的优选条件为:
优选的,使用单一溶剂无水甲醇作为回收溶剂。
优选的,a)步骤所述无水甲醇或其衍生物与地西他滨拆分母液回收固体的体积质量比为18~22:1,更优选20:1,所述体积质量比的对应单位是ml/g。
优选的,a)步骤所述脱色方法为活性炭脱色,保持回流0.5~1h,活性炭用量为地西他滨拆分母液回收固体质量的5%-15%。
优选的,b)步骤所述低温为析晶溶液的外温,所述低温条件为-10~-80℃,更优选-30~-40℃。
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